СЛОВАРЬ ТЕРМИНОВ И ПРИНЯТЫЕ СОКРАЩЕНИЯ

АИ - акустическая импедансометрия - комплекс диагностических процедур, которые проводят для оценки состояния среднего уха, причем не только для диагностики заболеваний ушей и патологий слуха, но и для подбора слухового аппарата

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

ВФГ - Всемирная федерация глухих

иРНК - информационная РНК (синоним - мРНК)

компаунд-гетерозигота - генотип, гетерозиготный по двум мутантным аллелям одного локуса

КСВП - коротколатентные слуховые вызванные потенциалы - биоэлектрические потенциалы, возникающие преимущественно в стволе мозга в ответ на звуковой стимул

ЛПК - ладонно-подошвенная кератодермия - гетерогенная группа нарушений кератинизации с гиперкератозом на ладонях и подошвах; наследственные формы ЛПК включают 29 различных синдромов, связанных с дефектами различных генов, в том числе гена GJB2

мРНК - матричная РНК (синоним - иРНК)

мтДНК - митохондриальная ДНК - находящиеся в митохондриях ДНК-молекулы, кодирующие уникальный набор генов (позвоночные животные и человек имеют по 37 таких генов)

ОАЭ - отоакустическая эмиссия - акустический ответ, являющийся отражением нормального функционирования слухового рецептора; представлен чрезвычайно слабыми звуковыми колебаниями, генерируемыми улиткой; колебания регистрируются в наружном слуховом проходе при помощи высокочувствительного микрофона

п. н. - пара нуклеотидов

ПДРФ - полиморфизм длины рестриктных фрагментов

псевдогепы - ДНК-последовательности, имеющие выраженное сходство с известными генами, однако не способные к функциональной активности либо из-за того, что они ранее утратили сигнал, необходимый для транскрипции (промоторная последовательность), либо из-за присутствия в них мутации, препятствующей их трансляции в белок; псевдогены неактивны, но это стабильные элементы генома

ПЦР - полимеразная цепная реакция

рРНК - рибосомная РНК

СНТ - сенсоневральная тугоухость - нарушение слуха, вызванное повреждением сенсорного аппарата внутреннего уха или слухового нерва сплайсинг - вырезание интронов из первичного транскрипта

ТПА - тональная пороговая аудиометрия - при ее применении для определения порога слуха на каждую частоту сначала подают слабый звук, который затем усиливают до тех пор, пока он не вызывает слуховое ощущение

тРНК - транспортная РНК

Шарко-Мари-Тута синдром (Charcot-Marie-Tooth syndrome) - сенсоневральная периферическая полиневропатия; группа заболеваний прогрессирующего характера; наиболее частое (приблизительно 1 случай на 2500 человек) наследственное заболевание периферической нервной системы; описаны аутосомно-доминантные, аутосомно-рецессивные и Х-сцепленные (причина появления СМТХ - мутации в гене GJB1, кодирующем белок коннексин 32) его формы, связанные с мутациями в нескольких генах

экзом - совокупность экзонов всего генома

экзон - кодирующие участки первичного РНК-транскрипта (или ДНК-матрицы); термин произошел от словосочетания expressed region - экспрессируемая часть гена; ген может содержать до нескольких десятков экзонов, перемежающихся интронами; после сплайсинга образуется зрелая мРНК, состоящая только из экзонов, которая транслируется в белок

AAV - adeno-associated virus - аденоассоциированный вирус, который не патогенен для человека и, соответственно, вызывает слабый иммунный ответ; может встраивать свой геном в геном хозяина; указанные свойства делают его весьма привлекательным для создания вирусных векторов для геноте-рапии

ABR - auditory brainstem responses - слуховые вызванные потенциалы ствола мозга

APEX - arrayed primer extension - метод генотипирования с помощью генетического чипа, позволяющий одновременно анализировать сотни известных мутаций в геноме

ARHL - age related hearing loss - возрастное ухудшение слуха

ASO - allele-specific oligonucleotide hybridization - аллель-специфическая гибридизация с олигонуклеотидными пробами

AVN - atrioventricular node - предсердно-желудочковый узел

ВМ - basal membrane - базальная мембрана

CDH genes - суперсемейство кадеринов, в котором гены кодируют каль-ций-зависимые гликопротеины, а относящиеся к нему белки обеспечивают межклеточную адгезию

CLDN genes - семейство генов, кодирующих трансмембранные белки-клаудины; важнейший компонент плотных соединений (TJ), которые выполняют барьерную функцию в эпителиальных и эндотелиальных клетках

Clouston syndrome (синдром Клоустона) - генетическое заболевание; частота встречаемости не определена; характеризуется аномалиями волос, ногтей, кожи; ранние симптомы проявляются в младенчестве, ко времени поло вого созревания может наблюдаться алопеция (потеря волос), пациенты могут иметь ладонно-подошвенный гиперкератоз, гиперпигментацию кожи, деформацию пальцев; синдром наследуется по аутосомно-доминантному типу и связан с мутациями гена G.JB6

CMV - цитомегаловирус - род вирусов из семейства герпесвирусов

CNV - copy number variants - число копий

COCH - coagulation factor С homolog - гомолог коагуляционного фактора С

CRISPR - clustered regularly interspaced short palindromic repeats - система «высокоточный генный скальпель»

DC - deaf community - сообщество глухих

DFNA - deafness A - глухота, наследующаяся по доминантному типу

DFNB - deafness В - глухота, наследующаяся по рецессивному типу

DHPLC - denaturing highperformance liquid chromatography - высокоразрешающая жидкостная хроматография в денатурирующих условиях

ЕР - endocochlear potential - внутрикохлеарный потенциал

EVA - enlarged vestibular aqueduct - расширенный вестибулярный акведук

EYA - eyes absent - отсутствие глаз

GJ - gap junction - щелевой контакт, который образуется коннексиновы-ми белками

GJP - gap junction proteins - белки щелевых контактов, или белки-кои-нексины

HID - hystrix-like ichthyosis-deafness syndrome - редкое генетическое заболевание, связанное с аномалиями гена GJB2, при котором наблюдаются гиперкератоз, или утолщение наружного слоя кожи (в виде линий или завихрений среди нормальных участков кожи), нарушение слуха вплоть до глухоты

IHC - inner hair cells - внутренние волосковые клетки (сенсорные клетки внутреннего уха)

iPSC - induced pluripotent stem cells - индуцированные плюрипотентные стволовые клетки - превращение специализированных соматических клеток человека в плюрипотентные с помощью специальных методических приемов

JAM - junctional adhesion molecules - белок, участвующий в формировании TJ (плотных соединений)

KCN genes - семейство генов калиевых каналов

KID - keratitis ichthyosis deafness - редкий генетический мультисистем-ный синдром, включающий дефект поверхности роговицы - кератит, красные грубые утолщения кожи - бляшки (эритрокератодерма) и значительное повреждение слуха вплоть до полной глухоты; синдром наследуется по доминантному типу и связан с аномалиями гена GJB2

KSS - Kearns-Sayre syndrome (синдром Кернса-Сейра) - мультисистем-ное митохондриальное заболевание, которое проявляется прогрессирующей наружной офтальмоплегией, пигментной ретинопатией, прогрессирующей энцефаломиопатией, кардиомиопатией и связано со спонтанно возникающей делецией (выпадением) крупного (несколько тысяч пар нуклеотидов) фрагмента мтДНК

MELAS - mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis and stroke-like episodes - синдром, включающий митохондриальную энцефаломиопатию, энцефалопатию, лактат-ацидоз, инсультоподобные эпизоды; контролируется точечными мутациями мтДНК, передающимися от матери

MERRF - myoclonic epilepsy with ragged red fibers - синдром миоклонической эпилепсии с рваными мышечными волокнами; контролируется мутациями мтДНК

МЕТ каналы - mechanoelectrical transduction canals - чувствительные к механическим воздействиям каналы механоэлектрической трансдукции на кончиках стереоцилий, которые могут открываться и приводить к деполяризации волосковых клеток, что, в свою очередь, вызывает высвобождение нейротрансмиттера в основании волосковых клеток, возбуждая потенциал действия в центростремительном кохлеарном нерве

MIDD - maternally inherited diabetes and deafness - синдром, включающий наследуемые от матери диабет и глухоту; контролируется точечными мутациями мтДНК, передающимися от матери

miR - микроРНК - открытый в 1993 г. класс некодирующих молекул РНК, которые играют ключевую роль в регуляции пост-транскрипционной экспрессии генов (у млекопитающих они осуществляют тонкую регуляцию не менее 30% всех белок-кодирующих генов)

MYO genes - гены суперсемейства, кодирующие белки-миозины, которые, гидролизуя АТФ, превращают выделяющуюся при этом химическую энергию в механическую, поэтому и называются «моторными» белками

NGS - new generation sequencing - секвенирование нового поколения

ODDD - oculodentodigital dysplasia - редкое генетическое заболевание, при котором наблюдаются аномально малая роговица глаз, маленький нос с недоразвитыми наружными стенками ноздрей, сужение носовых ходов, дефекты эмали зубов и их недоразвитие, сращение 4-го и 5-го пальцев, сухие, медленно растущие волосы, а также микроцефалия, страбизм и некоторые другие признаки

онс - outer hair cells - наружные волосковые клетки (сенсорные клетки внутреннего уха)

OMIM - online mendelian inheritance in man - он-лайн каталог генов и генетических заболеваний человека

PMLD - Pelizaeus-Merzbacher-like disease (болезнь Пелицеуса-Мерцбахера) - редкое генетическое заболевание, представляющее собой лейкодистрофию и наследуемое по аутосомно-рецессивному типу; у младенцев наблюдаются нистагм, задержка моторного развития, прогрессирующая спастичность, атаксия; при проведении магнитно-резонансной томографии отмечается диффузная лейкодистрофия; синдром связан с мутациями гена GIC2

POU genes - суперсемейство, включающее более 150 генов, которые кодируют транскрипционные факторы у разных организмов (у человека 14 POU генов, два из них связаны с СНТ)

PSDM - PCR-site-directed mutagenesis - ПЦР-опосредованный сайт-направ-ленный мутагенез

SAN - sino-atrial node — синусно-предсердный узел

SGN - spinal ganglia neurons - нейроны спиральных ганглиев

SLC genes - solute carrier genes - семейство генов, которые контролируют обмен и транспорт большого числа одно- и двухвалентных анионов

SNP genotyping - single nucleotide polymorphism - определение генетических вариаций (однонуклеотидных полиморфных вариантов) между анализируемыми образцами

SNV - single nucleotide variants - однонуклеотидные варианты

spiral limbus - спиральная кайма - структурный элемент внутреннего уха

SSCP - single-strand conformational polymorphism - анализ одноцепочечного конформационного полиморфизма - быстрый метод выявления отличающихся последовательностей ДНК, получаемых в ходе ПЦР, по измененной подвижности фрагментов в геле при электрофорезе

TaqMan ПЦР - метод количественного ПЦР-анализа с использованием 5'—>3'-нуклеазной активности Taq-полимеразы и детекции с помощью флуорофоров

TJ - tight junctions - плотные, или замыкающие контакты (соединения) между клеточными мембранами соседних клеток (синоним - ZO)

ТМ - tectorial membrane - покровная мембрана, которая лежит на поверхности кортиева органа и наподобие ленты опоясывает внутреннее ухо

ТМС - transmembrane channel-like - гены трансмембранных белков, продукты которых участвуют в формировании МЕТ каналов

TMHS - tetraspan membrane protein of hair cell stereocilia - мембранный белок стереоцилий волосковых клеток

TMIE - transmembrane inner ear (protein) - трансмембранный белок внутреннего уха

Vohwinkel syndrome (синдром Фовинкеля) - редкое генетическое заболевание, особая форма кератоза; в литературе описано около 50 случаев болезни; начинается на втором году жизни, у детей обычно наблюдаются утолщения кожи в виде морской звезды на кончиках пальцев рук и ног или на коленях; в течение ряда лет может происходить развитие легких контрактур и «шнуровых борозд», а в области последних - спонтанные ампутации пальцев; у пациентов с классической формой синдрома также наблюдается потеря слуха; синдром связан с мутациями в гене GJB2

wt - wild type - нормальный (немутантный) аллель

ZO - zonula occludens - плотные соединения (запирающая зона) между клеточными мембранами соседних клеток (синоним - TJ)

ZP - zona pellucida - оболочка вокруг плазматической мембраны яйцеклетки млекопитающих

Научное издание

Даниленко Нина Генусовна, Шубина-Олейник Ольга Анатольевна,

Меркулова Елена Павловна, Левая-Смоляк Анастасия Михайловна

КОД ТИШИНЫ: генетические основы нарушения слуха

Редактор Н. Т. Гавриленко Художественные редакторы В. В. Домненков, А. В. Новик Технический редактор О. А. Толстая Компьютерная верстка Н. И. Кашуба

Подписано в печать 21.07.2017. Формат 60*84'/16. Бумага офсетная.

Печать цифровая. Усл. печ. л. 12,09 + 0,7 вкл. Уч.-изд. л. 12,5.

Тираж 100 экз. Заказ 135.

Издатель и полиграфическое исполнение:

Республиканское унитарное предприятие «Издательский дом «Беларуская навука». Свидетельства о государственной регистрации издателя, изготовителя, распространителя печатных изданий № 1/18 от 02.08.2013,

№ 2/196 от 05.04.2017. Ул. Ф. Скорины, 40, 220141, г. Минск.

GJB2 ]

>? Экспрессируются в обеих сетях

GJB6 J

Кохлеарная GJ сеть соединительной ткани

| Кохлеарная GJ сеть эпителиальной ткани

—? Поток К+ (Са2+) через коннексоновые каналы (GJ)

Рис. 2.4. Кохлеарные клеточные системы, в которых отражены GJ сети. Дейтеровские клетки (зеленые) и поддерживающие и эпителиальные клетки (светло-зеленые) составляют GJ сеть эпителиальной ткани, а клетки соединительной ткани (фиброциты, звездчатые клетки) и клетки сосудистой полоски (светло-голубые) - GJ сеть соединительной ткани. Клетки обеих сетей коэкспрессируют Сх26 (GJB2) и СхЗО (GJB6) (адаптировано из [Martinez, 2009] с дополнениями [Xu and Nicholson, 2013])

  • ? 35delG
  • ? 235delC
  • ? 1/37/
  • ? W24X
  • ? R143W
  • ? IVS1+1G>A

I 167delT

? None

_ Information is lacking

Мажорные мутации гена GJB2 у пациентов с СНТ на разных континентах (адаптирован из [Chan et al., 2011])

Рис. 3.1. Мажорные мутации гена GJB2 у пациентов с СНТ на разных континентах (адаптирован из [Chan et al., 2011])

  • 313
  • 326
  • -AAGAAGAAGAGGAAGTTCATCAAGGGGGAGAT-
  • 313del14
  • -AAGAAGAAGAGG/GGAGAT-
  • 312
  • 325
  • -AAGAAGAAGAGGAAGTTCATCAAGGGGGAGAT-
  • 312del14
  • -AAGAAGAAGAG/GGGAGAT-
  • 311
  • 324
  • -AAGAAGAAGAGGAAGTTCATCAAGGGGGAGAT-
  • 311 del14
  • -AAGAAGAAGA/GGGGAGAT-

Рис. 3.4. Последовательность участка второго экзона GJB2 с делецией.

Вне зависимости от того, какой именно 14-иуклеотидный фрагмент выпадает (313-326, 312-325, 311-324), итоговая последовательность в месте соединения разрыва является идентичной (GAGGGG). Знак «/» указывает на место соединения фрагментов после выпадения 14 нуклеотидов

  • 0 mV
  • 5 mM [К+]

Вестибулярная лестница (перилимфа)

Тимпанальная лестница (перилимфа)

О mV

5 mM [К+]

Сосудистая Спиральная

полоска

связка

Наружные клетки

Дейтеровские клетки

Наружные волосковые клетки

Поддерживающие и эпителиальные клетки

-+80 mV 150mM[K+] Канал улитки (эндолимфа)

GJ сеть

- соединительной ткани

Эпителиальная GJ сеть

Сосудистая полоска

Канал улитки (эндолимфа)

Спиральная связка (перилимфа)

Рис. 4.1. Схематическая модель циркуляции К+ во внутреннем ухе и образования эндокохлеарного потенциала в боковой стенке (адаптировано из [Hibino and Kurachi, 2006]): а - К+, выходя из волосковой клетки, попадает в Deiters’ клетки, затем циркулирует к фиброцитам в спиральной связке через «эпителиальную GJ сеть», которая состоит из эпителиальных и поддерживающих клеток на базилярной мембране (темно-серой) и наружных клеток желобка (sulcus, фиолетовые) в лигаменте, потом попадает в фиброциты спиральной связки и транспортируется к сосудистой полоске через «соединительно-тканную GJ сеть», далее К' окончательно попадает в эндолимфу в канал улитки (scala media) через luminal site сосудистой полоски (I—V - фиброциты I-V типов); б- механизмы ионного транспорта, функционирующие в сосудистой полоске и спиральной связке и обеспечивающие циркуляцию ионов калия во внутреннем ухе (указаны потенциалы кохлеарной жидкости каждого компартмента и концентрация К+; NKCC1: Na+-K*-2C1 котранспортер)

Сенсор

30

Схема топологии белка калиевого канала KCNQ4 с шестью трансмембранными доменами

Рис. 4.3. Схема топологии белка калиевого канала KCNQ4 с шестью трансмембранными доменами (S1-S6) и областью К+ - селективной поры канала (S5, PH, P-loop, S6). Темно-синие кружки - ионы калия (адаптировано из [Namba et al., 2012])

P.Q255H c.897-2T>A

P.G368R IVS9+5G>A

P.P1987R

P.R237X

C.711-2a>

P.N1929H c.5800dupC P.R1939W

P.R1939Q p.l1954del

c.1601delC

P.W536X

CJ

P.V537X c.1651delG

P.G541S

P.L573R c.1740delC

P.G614E c.1886dupA c.1958delC c.1966delC c.1981dupG

р. R649PfsX5

с. 2093+1 G>T c.2093-2C>T Del52.8-61.6kb

P.R708X

N727S

P.E747X p.E766del

P.C772X c.2348delG'

P.R794H

P.R822W P.Q829X

P.C883X c.2684_2685delGG c.2732_2735dupAGCT

P.R425X c.1552-1567del16

P.Y474X

P.P490Q p.1515T

c.1103_1104delinsC c.1180dupG

P.D398E

c.1236delC

C.2866+1G>A

P.Y1603X P.R1607W P.G1654S P.R1676C c.5011 dupT

P.P1697P

P.E1700Q

P.E1733K P.F1795C

р. E1804del P.K1811X P.Y1822X P.P1825A P.D1842N

с. 5533+1 G>A

P.R1856Q

P.R1495X

P.Y1497X

P.R1520Q

P.I1573T

P.R1080P P.A1090E P.R1134X c.3409-2a> c.3570+2T>0 eon------- Л pL1138P

G2D Г" 1 c.3704del16

I c.4023+2T>0 P-R963X 1 I P.R577X

P.A964E 1 J c.4227+1G>T

c.2905_2923delins11 I / P.W1425X

c.2975_2978delAG I / P.G1451X

PL1O11P 1/ C’l^2TrG

c.4467dupC

Рис. 4.6. Схематическая структура отофсрлина - продукта гена OTOF-, выделены домены, обозначены известные мутации, вызывающие дефекты слуха (адаптировано из [Mahdieh et al., 2012])

Схематические модели возможных функций ТМС1 и ТМС2 белков

Рис. 4.8. Схематические модели возможных функций ТМС1 и ТМС2 белков: а - ТМС1 и ТМС2 могут функционировать как субъединицы, участвующие в образовании МЕТ каналов, формируя либо гомомерные образования из ТМС1 или ТМС2 субъединиц, либо гетеромерные ансамбли с иными ТМС или вообще иными формирующими канал субъединицами; б -ТМС1 и ТМС2 могут функционировать как важные линкерные белки, которые передают давление от верхушечного контакта (tip link) к трансдукционному каналу; в этом случае ТМС1 и ТМС2 не входят в состав самого МЕТ канала, но находятся достаточно близко от него, чтобы влиять на проницаемость канала, возможно, через стабилизацию субъединиц, формирующих поры; в - ТМС1 и ТМС2, возможно, служат для закрепления (заякоривания) МЕТ каналов в цитоскелет; в этом случае потеря ТМС1 и ТМС2 сделает канал нечувствительным к давлению, приложенному в направлении, перпендикулярном к мембране. В случаях бив ТМС1 и ТМС2 должны находиться в непосредственной близости к каналу, чтобы влиять на его проницаемость (адаптировано из [Kawashima et al., 2015])

Зоны уплотнения

Верхушечные

контакты (tip links)

Латеральные

контакты

Область контакта

а б

Рис. 4.9. Схема строения пучка стереоцилий волосковой клетки и филаментов, объединяющих стереоцилии (а); модель верхушечного контакта (б): верхняя часть (окрашена зеленым) - димер кадерина CDH23, скрученного в спираль, нижняя часть - димер спирально закрученного протокадсрина PCDII15. Нижняя часть верхушечного контакта связана с двумя МЕТ каналами, и, согласно предположению [Xiong et al., 2012], эта связь осуществляется с помощью трансмембранного белка THMS (адаптировано из [Hackney and Furness, 2013; Zhao and Miiller, 2015])

Верхушечный коннектор (стереоцилин)

Верхушечный коннектор (стереоцилин)

Стержневой коннектор

(PTPRQ)

Нижний коннектор (ушерин, VLGR1)

Рис. 4.10. Стереоцилин — структурный компонент верхушечных контактов стереоцилий волосковых клеток. У высоких стереоцилий млекопитающих верхушечные коннекторы касаются текториальной мембраны (адаптировано из из [Hackney and Furness, 2013])

• MY03A

о MY015A

  • • MY07A
  • • MY06
  • • MYH9
  • —С гармонии I
  • —< вирлин /
  • —С неизвестный /

I SANS Г

  • • RDX Ч
  • • TRIOBP / I
  • • ESPN J
  • --? CDH23 Д
  • -• PCDH15 j
  • ? TMHS }

о: неизвестный__ Л

—ж. VLGRIb

ушерин

_1_ везатин

— у-актин

Схема стереоцилий кохлеарных волосковых клеток с генными продуктами экспрессии, вовлеченными в их морфогенез

Рис. 4.11. Схема стереоцилий кохлеарных волосковых клеток с генными продуктами экспрессии, вовлеченными в их морфогенез: AL (ankle link) -нижний коннектор; СР (cuticular plate) - пластинка кутикулы; НС (hair cell) -волосковая клетка; HTL (horizontal top link) - горизонтальный верхушечный коннектор; MV (microvilli) - микроворсинки; РАВ (parallel actin bundle) - параллельный актиновый пучок; PN (pericuticular necklace) - перикутикулярное «ожерелье»; SC (supporting cell) - поддерживающая клетка; SL (side link) -базовый коннектор; TL (tip link) - верхушечный коннектор; ZA (zona adherens) -плотные контакты (адаптировано из [Hilgert et al., 2009b])

Маргинальные клетки

Рейснеровская мембрана miR-205

Поддерживающие клетки

Спиральная связка miR-205

Базилярная мембрана miR-205, -15а, -ЗОЬ,-99а

Рис. 4.14. Схема пространственной экспрессии некоторых генов miR во внутреннем ухе мышей (адаптировано из [Ushakov et al., 2013])

Край костной спиральной пластинки -183,-205

Спиральный ганглий miR-96, -182,-183, -15а, -ЗОЬ,-99а, -18а,-124а, -194

Внутренняя бороздка miR-96, -182, -183

Волосковые клетки miR-96, -182,-183, -15а, -ЗОЬ, -99а, -18а, -140,-194

 
Посмотреть оригинал
< Пред   СОДЕРЖАНИЕ   ОРИГИНАЛ