Механизмы клеточного старения

Клеточное старение определяется тремя основными процессами:

  • - невозможностью дальнейшего деления клеток;
  • - снижением «работоспособности» клеток, утративших способность делиться;
  • - старением клеток в результате различных генетических мутаций.

Экспериментальное обнаружение указанных процессов деградации клеточной информации позволило развить несколько теоретических подходов к процессу старения человеческого организма.

Теория генетически запрограммированного старения основана на факте уменьшения активности процесса восстановления клеток в организме человека с течением времени. Клетки, которые на протяжении

всей жизни организма постоянно возобновляются - старые клетки отмирают, а новые появляются - с возрастом восстанавливаются медленнее, причем вновь появляющиеся клетки оказываются не столь совершенными.

Сам процесс деления клеток, как установил в 1960-е годы американский физиолог, анатом Леонард Хейфлик, имеет четкий предел («предел Хейфлика»): клетки человека умирают после примерно 50 делений и после достижения данной границы приобретают признаки старения 1. Чем старее организм, из которого взяты клетки, тем меньшее число делений клетки происходит до ее смерти, то есть до полной потери способности к делению[1] .

Переходя в неделимое состояние, клетки становятся нечувствительными к сигналам, которые на более ранних стадиях деления и восстановления заставляли ненужную клетку самоликвидироваться. Происходит накопление старых клеток, в результате чего в тканях организма достигается некий пороговый уровень, и прежнее здоровье тканей утрачивается.

Причина этого явления до конца не определена. Существует несколько гипотез. Одна из них - теломерная теория старения. Ее автор, А. М. Словников, используя данные о принципах синтеза ДНК в клетках, объясняет «предел Хейфлика» тем, что при каждом клеточном делении происходит небольшое укорочение хромосом.

Хромосомы имеют особые концевые участки - теломеры; после каждого удвоения хромосом они становятся немного короче, и в какой-то момент укорачиваются настолько, что дальше клетка уже не может делиться.

А. М. Словников высказал предположение, что по длине теломер можно предсказать потенциальное число делений клетки, в результате которого она постепенно теряет жизнеспособность, то есть стареет.

Впоследствии эта гипотеза была расширена суждением, что потеря последовательностей теломер действует на клетки, как сигнал к старению.

Существенным подтверждением теории А. М. Словникова стало открытие в 1985 г. фермента теломеразы, который достраивает укороченные теломеры в половых клетках и клетках опухолей, обеспечивая их «бессмертие».

Теломераза - фермент (белок), основная функция которого состоит в достраивании новых нуклеотидных последовательностей в теломерных участках хромосом В соматических клетках ген теломеразы на протяжении всей жизни клеток остается неактивным. Он активен только в трех типах клеток: половых, стволовых и соматических, подвергнувшихся малиг-низации (т. е. процессу появления злокачественных клеток). На эти клетки предел в 50-70 делений не распространяется: раковые и стволовые клетки теоретически могут делиться бесконечно долго, именно поэтому эти клетки носят название «иммортализированные», то есть «бессмертные».

В живом организме стволовые клетки могут делиться не десятки, а тысячи раз. Тем не менее, связь старения клеток с процессом укорочения теломер является общепризнанной. Остается неясной та степень, в которой эти частные данные отражают феномен старения в целом. Например, длина теломер у мышей, жизнь которых относительно коротка, больше, чем у человека. Оказалось, что у мышей теломеры в течение жизни не укорачиваются[2] .

Другой взгляд на процесс старения представил румынский учёный Константин Пархон. Основную роль в процессе старения он отводит железам внутренней секреции и связанному с гормональными нарушениями расстройству тканевой корреляции.

А с точки зрения украинского физиолога, геронтолога В. В. Фроль-киса, автора адаптационно-регуляторной теории старения, старость и смерть генетически запрограммированы, старение есть результат расстройства регуляторных механизмов всех уровней и вызванного этим снижения адаптационных возможностей организма.

Своеобразие теории Фролькиса состоит в том, что возрастное развитие и продолжительность жизни определяются в ней балансом двух процессов: наряду с инволюционным процессом старения в организме человека разворачивается процесс антистарения, для которого автором был предложен термин «витаукт» (лат. vita - жизнь, auctum - увеличивать). Витаукт направлен на поддержание жизнеспособности организма и увеличение продолжительности жизни.

Важным компонентом теории Фролькиса является разработанная им геннорегуляторная гипотеза, согласно которой первичными

механизмами старения являются нарушения в работе регуляторных генов, управляющих активностью структурных генов и интенсивностью синтеза закодированных в них белков. Возрастные нарушения генной регуляции могут привести не только к изменению соотношения синтезируемых белков, но и к экспрессии ранее не работавших генов, появлению ранее не синтезировавшихся белков и, как следствие, к старению и гибели клеток.

В. В. Фролькис полагал, что геннорегуляторные механизмы старения являются основой развития таких видов возрастной патологии, как атеросклероз, онкологические новообразования, диабет, болезни Паркинсона и Альцгеймера. В зависимости от активации или подавления функций тех или иных генов - считал Фролькис - будет развиваться тот или иной синдром старения, та или иная патология. На основе этих представлений он выдвинул идею геннорегуляторной терапии, призванной предупреждать сдвиги, лежащие в основе развития возрастной патологии.

В 2000-2005 годах российский биохимик В.П. Скулачев [3] разработал теорию запрограммированного старения, названную им теорией клеточного апоптоза (апоптоз от греч. «листопад» - процесс запрограммированной гибели - «самоубийства» - клетки).

В отличие от некроза - насильственной гибели клеток из-за различного типа травм - при апоптозе клетка как бы «саморазбирается» на отдельные фрагменты, которые соседние клетки используют в качестве строительного материала. Таким образом, функционирование живого организма оказывается запрограммированным только на период активной жизнедеятельности. Косвенным доказательством этого может являться отмечаемая многими геронтологами закономерность: в естественной среде обитания довольно мало животных достигают старости. Закон естественного отбора действует таким образом, что стареющие - и поэтому ослабленные - особи более подвержены болезням, более беззащитны перед неблагоприятными обстоятельствами.

В противоположность теориям генетической запрограммированности процесса старения, существуют теории, основанные на предположении о том, что в процессе старения могут быть задействованы механизмы, не включенные в генетическую программу и оказывающие «незапрограммированное» воздействие на организм.

Теория клеточного мусора, например, объясняет старение накоплением балластных веществ, называемых свободными радикалами;

они образуются как побочный продукт нормальной клеточной деятельности 1.

По различным причинам клетки расщепляют большие молекулы на составные части. При этом расщепление осуществляется разными способами. Новые соединения могут иметь столь необычную структуру, что самоочищающие механизмы клетки не в состоянии справиться с ними. Постепенно такой «мусор» накапливается. И это не имело бы существенного значения, если бы клетки продолжали регулярно делиться, поскольку деление снижает концентрацию шлаков. Однако те клетки, которые перестают делиться, постепенно наполняются шлаками различного типа. В результате биологический мусор мешает нормальному функционированию клеток.

Еще одной из возможных причин старения рассматриваются генетические мутации, которые возникают в генах в результате действия различных факторов и с течением времени накапливаются в различных органах и тканях. Мутации - это изменения в информации, зашифрованной в структуре ДНК, которая контролирует функционирование клетки. Мутации могут возникать либо из-за повреждения ДНК различными внешними воздействиями, либо в результате неисправленных ошибок при образовании новой ДНК, либо в результате ошибок в процессе восстановления. Мутации в ДНК клетки могут привести к тому, что клетка начнет синтезировать измененную РНК, а это, в свою очередь, приведет к синтезу измененных белков-ферментов. Видоизмененный фермент может работать хуже нормального, а то и вовсе не работать. В итоге реакции обмена веществ, в которых участвует такой дефектный фермент, могут прекратиться, и клетка перестает выполнять свои функции или даже гибнет[4] .

По мнению Л. Хейфлика, «потеря точной или надежной (контролирующей) информации происходит из-за накопления случайных воздействий, повреждающих жизненно важные молекулы ДНК, РНК и белков. Когда достигается пороговая величина такого рода «поражений», «повреждений», «погрешностей» или «ошибок», нормальные биологические процессы прекращаются, и возрастные изменения становятся очевидными. Истинная природа ущерба, наносимого жизненно важным молекулам, пока неизвестна, но известнее сам факт его проявления».

Понимание роли возникновения и накапливания мутаций привело американского физика венгерского происхождения Лео Сцилларда к выдвижению в 1950-х годах гипотезы «старения по ошибке». В своей монографии «Природа процесса старения» 1 он описал влияние радиационного излучения на живые организмы и показал, что действие радиации, вызывающее многочисленные мутации, существенно сокращает срок жизни людей и животных.

Далее, в 1963 году, британский биохимик Лесли Оргель развил эту гипотезу, назвав ее «катастрофой накопления неисправленных ошибок в ДНК». Он предположил, что основной причиной старения является накопление генетических повреждений ДНК из-за мутаций, которые могут быть как случайными (спонтанными), так и вызванными различными повреждающими факторами (ионизирующая радиация, стрессы, ультрафиолетовые лучи, вирусы, накопление в организме побочных продуктов химических реакций и другие). В результате гены теряют способность правильно регулировать те или иные активности клеток[5] .

Однако уже в 1995 году вышла в свет статья французского исследователя Р. Россьона «Наука отрицает старость». В ней приводятся многочисленные аргументы, которые позволили автору утверждать, что «теория накопления ошибок в нуклеотидных последовательностях требует пересмотра». Оказалось, что помимо механизмов возникновения мутаций, существует и специальная система восстановления, обеспечивающая относительную прочность структуры ДНК и надежность передачи наследственной информации. Хотя восстановление, по-видимому, не приводит к 100 % исправлению возникших в ДНК повреждений.

Большое число сторонников имеет соматическая мутационная теория старения. Опубликованная американским биологом Даниэлем в 1956 году, эта теория исходит из экспериментально установленной закономерности: чем старше животный организм, тем больше повреждена ДНК в его клетках. Этот процесс может быть усилен такими факторами, как загрязнение окружающей среды и несбалансированное питание.

Механизмы клеточного старения приводят к уменьшению числа клеток в организме пожилого человека. Причем начинается процесс

утраты клеток уже в период ранней зрелости: большинство систем организма обнаруживают потерю 1 % клеток в год, начиная с 30-летнего возраста. Процесс протекает достаточно медленно, но, тем не менее, с течением времени изменения становятся заметны визуально.

  • [1] Хейфлик Л. Как и почему мы стареем, - М., ACT, 1999. 2 Фукуяма Ф. Наше постчеловеческое будущее: последствия биотехнологической революции,-М., 2004,-С. 89-90. 3 Словников А.М. // Вестник АМН СССР, - 1972,- Т. 12,- С. 85-87.
  • [2] Гаккель Л. Б. Об изменении высшей нервной деятельности при физиологической и патологической старости / Л. Б. Гаккель, И. А. Молоткова, А. Г. Усов // Вопросы геронтологии и гериатрии - М., Медгиз, 1962.- С. 73. 2 KiplingD., CookeH.J. Hypervariableultra-longtelomeresinmice. И Nature, 1990, v. 347, p. 400-402. 3 Пархон К. И. Возрастная биология: клинические и экспериментальные исследования.-Бухарест, 1960.
  • [3] Скулачев В. П. Вестник РАН. - М., 2005.
  • [4] Батин М. Лекарство от старости, - М.: 2007. 2 Большой энциклопедический словарь. - М.: Большая Российская энциклопедия, 2000. 3 Хейфлик Л. Как и почему мы стареем, - М.: ACT, 1999.
  • [5] Szilard Led. On the Nature of Aging process. - Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1959. 2 Кауров Б. А. О системном анализе механизмов старения человека // Сб. Различные аспекты анализа биологических систем. - М.: Наука, 1986 - С. 63-66. 3 Хрисанфова Е.Н. Основы геронтологии, - М.: Владос, 1999. 4 Medawar Р. В. An Unresolved Problem in Biology. - NY, Lewis. - 1952.
 
Посмотреть оригинал
< Пред   СОДЕРЖАНИЕ   ОРИГИНАЛ   След >