Особенности эндокринно-иммунного статуса и метаболизма у беременных с крупным плодом и болыневесных новорожденных

Биологическая система мать - плацента - плод представляет собой единую функциональную структуру, от деятельности которой зависят развитие и адаптационные возможности новорожденного. Особая роль здесь принадлежит эндокринному звену.

В зависимости от времени воздействия, степени выраженности и сочетания факторов риска, а также с учетом гармоничности развития, у болыпевесных новорожденных могут клинически манифестировать различные фенотипические варианты макросомии (рис. 6).

Физическое развитие плода зависит от взаимодействия материнских, плацентарных и фетальных эндокринных факторов. К фетальным факторам относятся: гормон роста, пролактин, инсулиноподобные факторы роста (ИФР-1, ИФР-2), связывающий белок-3 инсулиноподобного фактора роста (ИФРСБ-3), инсулин.

Эндокринная роль плаценты заключается в синтезе и секреции эстрогенов, прогестерона, пептидных гормонов (плацентарного гормона роста, плацентарного лактогена, хорионического гонадотропина, соматостатина и др.) и ростовых факторов (трансформирующий фактор роста - а и др.), цитокинов и лептина.

Важную роль в регуляции эмбрионального роста играет система ИФР, включающая ИФР-1 и ИФР-2, их рецепторы и связывающие белки. Доминирующее значение в начале и середине беременности имеет ИФР-2. К концу завершения эмбриогенеза отмечается постепенное увеличение обоих ростовых факторов. Уровни ИФР-1 в поздние сроки гестации коррелируют с количеством поступающих питательных веществ. Установлена положительная взаимосвязь между длиной тела новорожденного и показателями ИФР-1 в пуповинной крови плода. В экспериментальных исследованиях на мышах было показано, что при повышении концентрации ИФР-2 отмечалось значительное увеличение массы тела при рождении. Повышение синтеза ИФР-2 рассматривается как этиологический фактор гиперинсулинеми- ческой гипогликемии новорожденных.

Плацентарное поступление глюкозы определяет фетальную секрецию еще одного важного эндокринного фактора - инсулина. Его физиологическая роль заключается в непосредственном влиянии на систему ИФР во 2-м и 3-м триместрах беременности. Инсулин обладает метаболической активностью и вторичным рост-стимулирующим эффектом на плод, стимулируя рецепторы ИФР-1. Гиперинсулинемия непосредственно связана с повышением массы тела плода посредством увеличения потребления и утилизации питательных веществ.

Результаты проведенных исследований свидетельствуют об увеличении уровней ИФР-1 и ИФРСБ-3 белка, соматотропи- на и инсулина в крови беременных с макросомией плода при физиологической беременности, что может свидетельствовать об их причастности к формированию феномена крупного плода (Прил. 1).

Для правильного развития плода наибольшее значение имеют эстрогенные гормоны (эстрадиол, эстриол), тиреоидные гормоны и кортизол. У беременных с крупным плодом и болыпе- весных новорожденных установлена неустойчивость функционирования эндокринной системы и дезинтеграции ее регуляции.

С 1-го триместра беременности у женщин с крупным плодом наблюдались снижение концентрации прогестерона, эстрогенов, плацентарного лактогена и высокий уровень инсулина, который к концу беременности постепенно снижался.

Низкое содержание эстрогенов при крупном плоде приводит к развитию фетоплацентарной недостаточности и гипоксии плода.

Данные литературы о динамике тиреоидных гормонов при беременности крупным плодом противоречивы. Имеются сообщения как об их нормальном уровне, так и о снижении или повышении. Исследования, проведенные в Республике Беларусь (1999), свидетельствуют о том, что при развитии крупного плода у женщин в 1-м триместре беременности отмечался высокий уровень Т4, ТЗ и повышался ТСГ. Содержание Т4 уменьшалось ко 2-му триместру беременности.

Высокое содержание Т4 у беременных на ранних сроках предлагается использовать в качестве маркера степени риска развития крупного плода.

В то же время по данным российских авторов (2013) у большинства матерей с крупным плодом при физиологически протекавшей беременности отмечено снижение уровня свободного Т4 и повышение концентрации тиреотропного гормона. Значение свободного Т4 ниже нормального уровня зафиксировано в пуповинной крови у 62 % плодов.

При крупном плоде у беременных регистрировалось увеличение содержания в крови кортизола, особенно с 12-й по 37-ю неделю. СТГ имел исходно низкий уровень, но значительно повышался к концу беременности.

В пуповинной крови крупных плодов отмечалось повышенное содержание инсулина и СТГ. Соотношение инсулин / СТГ указывало на преобладание липосинтетических процессов у плода.

У многих большевесных новорожденных к 5-7-м суткам жизни сохранялся высокий уровень инсулина при нормальном или пониженном содержании СТГ. Однако у части детей концентрация в крови инсулина к 5-м суткам снижалась. Выявлялось также повышение содержания кортизола и АКТГ в крови круп- новесных младенцев на 5-е сутки жизни, увеличение ТТГ при нормальных показателях ТЗ, Т4, что свидетельствует о дисбалансе у них гипофизарно-тиреоидно-надпочечниковой системы.

Изучение морфофункционального состояния эндокринных желез у крупных плодов показало, что особенности их физического развития проявляются через настройку эндокринной системы на определенный режим. У гармонично развитых макросомов наблюдалось напряжение соматотропин- и альдостерон-проду- цирующего аппарата на фоне близкого к норме состояния щитовидной железы и нормального соотношения инсулин / глюкогон в поджелудочной железе. У плодов с чрезмерным питанием отмечались выраженная гиперпродукция инсулина при относительной недостаточности синтеза глюкогона, малоактивной щитовидной железе и повышение выработки кортизола в пучковой зоне надпочечников. Выявленные морфофункциональные особенности эндокринной системы у крупных плодов объясняют различия в их физическом развитии и могут влиять на течение ранней адаптации новорожденного.

Результаты единичных исследований иммунной системы у беременных с крупным плодом и болыневесных новорожденных указывают на снижение у беременных Т-супрессоров и повышение ЦИК, которые при трансплацентарном переходе к плоду ускоряют созревание его иммунной системы. У крупновес- ных новорожденных отмечено увеличение ЦИК в пуповинной крови на 5-7-й день жизни. Имеются сообщения о повышении у них содержания Т-супрессоров и уменьшении индекса супрессии Тх/Тс в 1,8 раза по сравнению с нормой. У большинства обследованных младенцев наблюдались снижение уровня факторов естественной защиты - лизоцима и гемолитической активности комплемента и повышение содержания иммуноглобулинов М, A, G и Е.

В патогенезе развития макросомии у плода важную роль играют нарушения углеводного и липидного обмена, особенно при ожирении у матери. При крупном плоде в крови беременной повышается уровень глюкозы, который обусловлен относительной инсулярной недостаточностью во 2-й половине беременности. Переход глюкозы к плоду и развивающаяся у него гипергликемия приводит к гиперинсулинемии, способствующей развитию макросомии. У болыневесных новорожденных отмечается неустойчивость метаболизма глюкозы с увеличением или снижением ее концентрации в крови и сомнительным типом глике- мической кривой при функциональной нагрузке глюкозой.

Липидный обмен у беременной при крупном плоде характеризуется гипертриглицеридемией, повышением концентрации в крови липидов до конца беременности. Это способствует усиленному транспорту жирных кислот к плоду, обусловливает у него синтез липидов и увеличение жировой ткани. У большевесных новорожденных в пуповинной крови регистрируется наиболее высокое содержание триглицеридов и холестерина. К концу периода ранней адаптации отмечается дис- липидемия с увеличением липопротеинов низкой плотности, триглицеридов, холестерина, индекса атерогенности и снижением НЭЖК.

Ожирение у беременной не только способствует развитию макросомии у плода, но и оказывает негативное влияние на его эндокринно-иммунный и метаболический гомеостаз. Известно, что беременность у женщин с ожирением чревата такими осложнениями, как гестационный диабет, артериальная гипертензия, тромбоэмболия, преэклампсия, послеродовые кровотечения, интранатальная гибель плода. Ожирение у матери способно программировать развитие у детей ожирения на различных этапах онтогенеза. Нарушение композиции тела в пользу жировой ткани у крупных плодов создает предпосылки для развития заболеваний уже в раннем постнатальном периоде.

В последнее время произошло значительное изменение концепции относительно жировой ткани. Если раньше она рассматривалась лишь как пассивный орган накопления энергии, то в настоящее время - как активный гормональный регулятор гомеостатических систем. Среди таких регуляторов одним из первых был открыт лептин - гормонально активный белок жировой ткани, регулирующий функции иммунной, репродуктивной и других систем. Ряд авторов расценивает ожирение как состояние низкоуровневого воспаления (low-gradeinflammation- state). Жировая ткань синтезирует целый ряд цитокинов и гормонов, усиливающих воспаление: фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-а), интерлейкин 1-бета (ИЛ-lp), интерлейкин-6 (ИЛ-6), лептин, адипонектин, резистин, фактор ингибирующий миграцию макрофагов и др. В настоящее время жировую ткань расценивают как гетерогенный орган, содержащий различные типы клеток - адипоциты, стромальные, васкулярные и иммунные клетки, - макрофаги. Ожирение индуцирует хроническое низкоуровневое воспаление, которое ингибирует дифференцировку стволовых клеток в миоциты и усиливает их дифференцировку в адипоциты. Воспалительный сигнал обеспечивают ядерный фактор каппа-би (NF-kB), и c-Jun ЫШ-терминальная протеин- киназа (JNK) (рис. 7).

Гормоны, вырабатываемые жировой тканью - лептин и ади- понектин, играют важную роль в энергетическом гомеостазе и контроле аппетита. Лептин обладает анорексигенным эффектом, подавляет аппетит и увеличивает расходование энергии. Адипонектин контролирует чувствительность клеток организма к инсулину, играет важную роль в обмене веществ и генезе ожирения. При ожирении у беременных при крупном плоде и у детей старшего возраста с избыточной массой тела характерно увеличение в крови уровня лептина и снижение адипоне- ктина. Физиологическая роль этих гормонов у новорожденных и детей раннего возраста пока до конца не ясна.

В единичных работах имеются указания на повышение концентрации лептина в пуповинной крови у болыневесных плодов и повышение его уровня у новорожденных с крупной массой тела на 5-6-е сутки и в 1-й месяц жизни.

Антагонистом лептина по основным его свойствам является гормонально активный белок грелин, синтезируемый преимущественно в желудке. Увеличение его концентрации в крови ведет к возникновению чувства голода и стимулирует потребление пищи. Содержание грелина в крови пропорционально массе тела и длине у младенцев в первые месяцы жизни.

Доказано, что у новорожденных детей, родившихся у матерей с ожирением, развивается инсулинорезистентность уже in utero. У этих детей отмечается более высокая масса тела и увеличение плаценты при рождении. У этой группы новорожденных в пуповинной крови наблюдается повышение уровней инсулина, глюкозы, лептина, интерлейкина-6 и С-реактив- ного белка.

Таким образом, ожирение матери во время беременности программирует многие аспекты энергетического баланса новорожденных, которые составляют группу риска развития ожирения и метаболического синдрома в дальнейшем.

Влияние ожирения матери на дифференцировку стволовой клетки в миоциты и адипоциты у плода [цит. по

Рис. 7. Влияние ожирения матери на дифференцировку стволовой клетки в миоциты и адипоциты у плода [цит. по: Du М., Yan X., Tong J. F. [et al.],

2010]

При макросомии происходит интенсификация обменных процессов в системе мать - плацента - плод. Высокий уровень обмена липидов в антенатальный период у крупного плода сочетается с повышением в крови инсулина и СТГ, обусловливая интенсивный рост плодов и отложение жира, особенно в 3-м триместре беременности. Гормонально-метаболическая дезадаптация крупного плода и новорожденного может привести к неадекватной реакции на родовой стресс и нарушению течения раннего неонатального периода.

Увеличение ЦИК, показателей гуморального иммунитета при низком уровне неспецифических факторов защиты у боль- шевесных новорожденных свидетельствует о значительном напряжении их иммунной системы, что в дальнейшем может способствовать срыву адаптационных механизмов. Повышение содержания иммуноглобулина Е у части младенцев с крупной массой указывает на аллергическую настроенность реактивности организма.

Согласно современным представлениям считается, что внутриутробное развитие крупного плода происходит в субнормальных условиях, которые способствуют формированию «быстрорастущего фенотипа» («процветающего фенотипа»). В настоящее время существует гипотеза программированного фетального развития, согласно которой неадекватное воздействие факторов внешней среды во время критических периодов развития плода способно повреждать его фенотип путем перепрограммирования метаболических процессов, что проявляется формированием у потомства таких патологиий, как метаболический синдром, ожирение, гипертензия, сахарный диабет 2-го типа и др. Данная гипотеза была впервые разработана на основании результатов динамического наблюдения за состоянием здоровья и физического развития детей с задержкой внутриутробного роста (рис. 8), но оказалась применимой и для крупновесных новорожденных (рис. 9).

Самым ранним фактором риска развития избыточной массы тела у младенцев с быстроразвивающимся фенотипом в первые месяцы жизни является искусственное вскармливание с исполь-

Схематическое представление гипотезы быстрорастущего фенотипа [цит. по

Рис. 8. Схематическое представление гипотезы быстрорастущего фенотипа [цит. по: Hales С. N., Barker D. J. Р., 2001]

зованием высококалорийных молочных смесей, в связи с более высоким содержанием в них белка по сравнению с грудным молоком. Доказано, что у младенцев с избыточными прибавками массы при искусственном вскармливании увеличены уровни ИФР-1 и грелина в сыворотке крови.

В то же время ряд исследований последних лет указывает на то, что при свободном грудном вскармливании и избыточном потреблении младенцами грудного молока также возможны высокие прибавки массы тела. Предполагается, что это обусловлено как повышенным содержанием белков и жиров в избыточном объеме молока, так и возможным проникновением в кровь ребенка гормонально активных протеинов грудного молока (ИФР-1, лепти- на, грелина, адипонектина и др.), в связи с повышенной проницаемостью слизистой желудка и кишечника для макромолекул

Связь между избыточной массой тела ребенка при рождении и ожирением во взрослой жизни [цит. по

Рис. 9. Связь между избыточной массой тела ребенка при рождении и ожирением во взрослой жизни [цит. по: McMillen I. С., Edwards L. J, Duffield J.

[et al.], 2006]

в первые месяцы жизни. Проницаемость слизистых оболочек может увеличиваться после перенесенной гипоксии и при аллергическом диатезе. Приведенные данные необходимо учитывать при организации рационального вскармливания новорожденных с крупной массой тела.

6 ТЕЧЕНИЕ ПЕРИОДА АДАПТАЦИИ

 
Посмотреть оригинал
< Пред   СОДЕРЖАНИЕ   ОРИГИНАЛ   След >