Цитоскелетные пути передачи пролиферативных сигналов

Кардиомиоцит является не просто заполненной жидкостью структурой, в которой ферменты и органоиды клетки свободно плавают в цитозоле, а имеет сложную клеточную архитектуру, поддерживаемую белковой структурой, названной цитоскелетом. Эти структурные белки закрепляют элементы клетки в определенном месте, организовывают функционально связанные белки и облегчают механическое взаимодействие со смежными миоцитами и внеклеточной матрицей. В дополнение к этим структурным функциям цитоскелет вносит главный вклад в пролиферативное регулирование и, как телефонная система, играет ключевую роль в передаче сигналов клетке [3].

Цитоскелетная передача сигналов позволяет деформации клетки и механическому напряжению изменять размер, форму и молекулярный состав сердца. Эта роль особенно важна при заболеваниях, где передача цитоскелетных сигналов способствует гипертрофическому ответу. При СН цитоскелетное пролиферативное регулирование белками способствует прогрессивной дилатации желудочков. Активация определенных сигнальных путей различными типами цитоскелетной деформации также вносит важный вклад в появление разных фенотипов гипертрофии сердца и помогает объяснить, почему перегрузка давлением вызывает концентрическую гипертрофию, а перегрузка объемом - эксцентрическую гипертрофию [13].

Механические и сигнальные функции цитоскелета делают возможными взаимодействия множества белков. Некоторые из них в значительной степени структурированы, другие (протеинкиназы и фосфатазы), связанные с цитоскелетом, участвуют в передаче сигналов [68].

Цитоскелет включает три типа внутриклеточных волокон: микрофиламен- ты (актин), промежуточные филаменты (десмин) и микроканальцы (тубулин). Микро- и промежуточные филаменты в кардиомиоците поддерживают структуру и соединяют саркомеры друг с другом и смежными клетками. Ключевыми структурами, которые связывают клетки с внеклеточной матрицей, являются дистрофингликопротеиновый комплекс и интегрин [9].

Цитоскелетные белки, связанные с миофиламентами

Z-линии (или Z-диски) отделяют смежные саркомеры и связывают миофи- ламенты с поверхностью клетки (рис. 2.56). Эти структуры включают группы (костамеры), окружающие миофиламенты и связывающие их со смежными миоцитами и внеклеточной матрицей через нити десмина и актина. Актин, основа тонкого филамента, является одновременно сокращающимся белком

Белки цитоскслстных Z-линий и тонких филаментов, обеспечивающие механическое

Рис. 2.56. Белки цитоскслстных Z-линий и тонких филаментов, обеспечивающие механическое

сцепление[75]

{саркомерный актин) и частью цитоскелета (корковый актин). Десмин, как и а-актинин, служит механической связью тонких филаментов с Z-линией. Небулет располагается рядом с тонкими филаментами около Z-линий. Титин и телетонин связывают Z-линии с толстыми филаментами. Анкирин соединяет цитоскелет с молекулами адгезии, которые пересекают плазменную мембрану и, совместно с обскурином, соединяют Z-линии с саркоплазматическим ретикулумом, что помогает ориентировать цитоскелет и миофиламенты саркоплазматического ретикулума по отношению друг к другу [120]. Тонкие миофиламенты увенчаны цитоскелетными белками, которые регулируют его длину и взаимодействуют с белками, участвующими в передаче пролиферативных сигналов. Концы миофиламентов в пределах Z-линий покрыты Z-шапкой (Д-актинин), в то время как концы, располагающиеся между пальцами толстых филаментов, увенчаны тропомодулином [39, 48, 69, 84].

Толстые и тонкие филаменты содержат многие цитоскелетные белки. Титин, огромный белок с молекулярной массой ~3 млн Да, простирается от Z-линий до центра толстого филамента (рис. 2.57), поддерживает структуру саркомеров и способствует высокой жесткости миокарда во время расслабления. Миозин- связанный протеин (С протеин) формирует поперечные волокна, которые соединяют смежные толстые филаменты в центре саркомеров, что обеспечивает их латеральную механическую стабильность и организовывает взаимодействия между гитином и толстым филаментом. Многие из цитоскелетных белков, связанных с толстым филаментом, участвуют в передаче сигналов в клетке. Титин,

Цитоскелетиые белки толстого филамента [75]

Рис. 2.57. Цитоскелетиые белки толстого филамента [75]

например, имеет три «горячие точки», содержащие сигнальные белки, которые участвуют в пролиферативных ответах, провоцируемых механическим напряжением: белки Z-линии, белки центра I группы и белки миозинсвязанного протеина [21, 139].

 
Посмотреть оригинал
< Пред   СОДЕРЖАНИЕ   ОРИГИНАЛ   След >