Меню
Главная
Авторизация/Регистрация
 
Главная arrow Медицина arrow Основы микробиологии и иммунологии
Посмотреть оригинал

АЛЛЕРГИЯ

Аллергия — это повышенная извращенная чувствительность организма к чужеродным белкам, которая проявляется аллергическими реакциями и развитием аллергических заболеваний. На рисунке 5.3 представлены различия между нормальной реакцией организма на чужеродный белок (антиген) и аллергической реакцией.

Различия между нормальной и аллергической реакцией организма на чужеродный белок

Рис. 5.3. Различия между нормальной и аллергической реакцией организма на чужеродный белок

При аллергической реакции в результате взаимодействия антигена и антител происходит образование в повышенном количестве биологически активных веществ (БАВ) — гистамина, серотонина и других, которые обладают способностью воздействовать на сосуды, вызывать воспалительную реакцию или даже особые воспалительные заболевания. Аллергическая реакция является по сути извращенной реакцией на антигены. Кроме того до возникновения аллергической реакции должен пройти определенный период сенсибилизации, период повторного попадания антигена в организм.

Аллергенами могут быть практически все высоко- и низкомолекулярные соединения органической и неорганической природы (антигены и гаптены): бытовые, грибковые, животного происхождения, лекарственные, пищевые, микробные, растительные, простые химические вещества и т.д.

Интенсивность аллергической реакции зависит от природы аллергена, дозы, пути поступления аллергена в организм, генотипа индивидуума и состояния иммунной системы.

Результаты изучения заболеваемости и распространенности аллергических болезней в разных странах свидетельствуют, что в настоящее время эти болезни поражают до 20—40% населения.

R. Coombs и Р. Cell (1969) выделили четыре типа аллергических реакций, которые на практике далеко не всегда могут проявляться отдельно.

I тип — реагиновый, или гиперчувствительность немедленного типа (ГНТ);

II тип — антителозависимая цитотоксичность, клинические проявления обусловлены в основном цитотоксичностью антител класса IgG и IgM;

III тип — иммунокомплексный, клинические проявления обусловлены иммунокомплексной цитотоксичностью, иммунные комплексы также в основном образованы IgG и IgM;

IV тип — реакции, обусловленные сенсибилизированными эф- фекторными лимфоцитами, или клеточные реакции (реакции гиперчувствительности замедленного типа — ГЗТ).

I тип обусловлен IgE. Этот процесс не имеет каких-либо клинических проявлений и заканчивается присоединением указанных реагинов к тучным клеткам и базофилам (иммунологическая фаза ГНТ). За иммунологической фазой следует патохимическая фаза, в результате которой происходит соединение специфических аллергенов с реагинами, приводящее к дегрануляции тучных клеток (находятся в коже, верхних и нижних отделах путей дыхательного тракта, в свободном состоянии в просвете бронхов, в слизистой оболочке ЖКТ, в соединительной ткани походу кровеносных сосудов и нервных волокон). Сенсибилизированные иммуноглобулинами тучные клетки выделяют биологически активные медиаторы (гистамин, гепарин, серотонин, ацетилхолин, хемотаксические факторы эозинофилов и нейтрофилов, фактор активации тромбоцитов), которые вызывают острую воспалительную реакцию с симптомами астмы или ринита, поллиноза, крапивницы, отека Квинке.

IgE-активация тучных клеток сопровождается и выделением многофункциональных цитокинов. Важное свойство IgE — высокая аффинность к Fc-учаеткам рецепторов тучных клеток и базофилов. Массовая фиксация IgE-антител к конкретному антигену на поверхностных рецепторах тучных клеток и базофилов называется сенсибилизацией к данному антигену-аллергену. В результате возрастает чувствительность этих клеток к действию минимальных количеств вновь поступающего аллергена, усиливается и выброс активированными клетками медиаторов и цитокинов.

Атопические реакции вызывают мелкие белковые молекулы (молекулярная масса 5—15 кДа) с хорошей растворимостью, обладают ферментативной активностью протеаз. Запущенный IgE-ответ затем поддерживается и усиливается при участии базофилов, тучных клеток и эозинофилов, которые дублируют функции Th2 при переключение В-лимфоцитов на синтез IgE. Эти процессы межклеточных взаимодействий, ведущие к самоподдержанию аллергии, разыгрываются непосредственно в местах проникновения аллергенов: в MALT бронхов, ЖКТ и др.

После IgE-опосредованной реакции тучных клеток через несколько секунд развивается немедленная аллергическая реакция, а через 8—12 ч — поздняя воспалительная реакция. Немедленная реакция обусловлена действием гистамина, пептидогликанов, протеи- наз и других ферментов, простагландинов, токсических медиаторов, вызывающих местное расширение сосудов, быстрое повышение их проницаемости, спазм гладкой мускулатуры, гиперпродукцию слизи, раздражение нервных окончаний. Поздняя воспалительная реакция вызвана секрецией активированными тучными клетками лейкотри- енов, хемокинов и цитокинов. Эти медиаторы отвечают за привлечение в очаг воспаления Th2, эозинофилов, нейтрофилов и других лейкоцитов. Поздняя воспалительная реакция становится причиной длительных аллергических заболеваний (бронхиальная астма), легко превращается в хроническое воспаление в случае персистирования антигена.

Выраженность клинической картины при развитии аллергической реакции атопического типа зависит от количества фиксированных на клетках специфических IgE антител, пути проникновения и дозы аллергена. В случае парентерального введения аллергена или быстрой абсорбции из ЖКТ наступает одномоментная активация всех соединительнотканных тучных клеток, ассоциированных с кровеносными сосудами. Клинически это проявляется «системной анафилаксией» или «анафилактическим шоком». Наиболее частой причиной системных анафилактических реакций являются:

  • 1) пищевые продукты: морепродукты, рыба, молоко, яйца, орехи, бобовые, цитрусовые клубника, сыр, шоколад и др.;
  • 2) лекарственные препараты: антибиотики (в первую очередь — пенипиллины), сульфаниламиды, витамины (особенно группы В), белковые препараты (кровь, плазма), миорелаксанты, наркотические анальгетики, рентгеноконтрастные вещества, плазмозаменители;
  • 3) укусы насекомых (ос, пчел и др.);
  • 4) паразиты (простейшие, гельминты);
  • 5) инфекционные агенты (вирусы, особенно гепатита В и С, бактерии, грибы);
  • 6) физические факторы: холод, тепло, физические нагрузки, инсоляция;
  • 7) химические вещества: хром, никель, бытовая химия;
  • 8) аэроаллергены: бытовые (домашняя пыль), эпидермальные, пыльцевые;
  • 9) психогенные (нервно-психический стресс);
  • 10) генетические дефекты: дефицит ингибитора С1-компонента комплемента.

Следует также отметить, что крапивница и отек Квинке часто возникают на фоне других заболеваний (болезни пищеварительной системы, опухоли, коллагенозы и др.).

У многих людей аллергия к вдыхаемым аллергенам проявляется атопическим ринитом (результат активации мукозных тучных клеток, ассоциированных с эпителием слизистой носа под влиянием аллергена, проникающего через слизистую оболочку). Клиническую картину атопического ринита вызывает преимущественно гистамин. Атопическую бронхиальную астму вызывает активация теми же вдыхаемыми аллергенами субмукозных тучных клеток нижних отделов дыхательных путей. Последующие обострения бронхиальной астмы могут провоцироваться различными другими факторами. Двухфазность аллергических реакций наблюдается и при аллергических поражениях кожи. Местная активация тучных клеток кожи немедленно ведет к местному повышению проницаемости сосудов и выходу жидкости из сосудов, проявляющемуся местным отеком и покраснением кожи. Через 8 ч у некоторых индивидуумов развивается и поддерживается более распространенный отек, характеризующий позднюю фазу ответа. Массивный выброс гистамина активированными аллергеном тучными клетками кожи клинически проявляется крапивницей. После острой атопической реакции воспалительный процесс в коже нередко принимает хроническое течение, которое клинически проявляется экземой и рассматривается как атопический дерматит.

Наиболее выраженными клиническими примерами реакций преимущественно ГНТ I типа являются поллинозы, аллергический ринит, бронхиальная астма, крапивница и отек Квинке, атопический дерматит.

Поллыноз (сенная лихорадка) — заболевание, обусловленное сенсибилизацией к пыльце различных растений, характеризующееся воспалением слизистых оболочек, преимущественно дыхательных путей и глаз. Поллинозами страдает от 3 до 20% населения земного шара. Это заболевание нередко предшествует бронхиальной астме. Полли- ноз вызывается пыльцой различных растений, которая представляет собой мужские половые клетки. Установлено, что пыльца деревьев имеет до 3 антигенов, трав — до 5, сорняков — до 10, которые представлены преимущественно белками. Известны три группы растений, пыльца которых вызывает развитие поллиноза: деревья, злаковые травы, сорняки. В центральной полосе России причиной поллиноза наиболее часто бывают сорные злаки (тимофеевка, овсяница, ежа, лисохвост, мятлик, пырей и др.), деревья (орешник, ольха, береза, дуб, вяз и др.), сорняки (полынь, лебеда). На юге России основными аллергенами являются пыльца амброзии, полыни, подсолнечника, кукурузы. Концентрация пыльцы, вызывающая появление симптомов поллиноза, должна быть не менее 10—50 зерен в 1 м3 воздуха. Антигены присутствуют не только в пыльцевых зернах, но и в других частях растений (семена, листья), что является причиной перекрестной пищевой аллергии.

Наиболее частыми факторами, способствующими развитию поллиноза, являются: отягощенная наследственность (у 60—80% больных), высокий уровень в крови общего и специфического IgE, курение, употребление кофе, алкоголя во время беременности, искусственное вскармливание, высокая концентрация пыльцевых аллергенов в окружающей среде, частые респираторно-вирусные инфекции, загрязнение окружающего воздуха поллютантами (окись азота, диоксид серы, озон, твердые частицы).

Бронхиальная астма — хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, в котором принимают участие тучные клетки, эозинофилы и Т-лимфоциты. Распространенность бронхиальной астмы составляет от 1 до 12% в мире. Максимальное ее распространение в странах с теплым и сырым климатом, минимальное — в зоне пустынь и Заполярье, в России около 6%.

Риску развития бронхиальной астмы способствуют наследственность (до 40—45% среди родственников), вирусные респираторные заболевания во время беременности, токсикоз, вредные привычки, неправильное питание матери. Имеют значение в развитии бронхиальной астмы и факторы внешней среды: аллергены, инфекции, нервно-психические стрессы, химические препараты, физические воздействия.

Патогенез бронхиальной астмы сложен и связан с развитием воспаления бронхов, в котором принимают участие иммунные реакции I, III и IV типов, но чаще других ведущую роль играют механизмы гиперчувствительности первого (анафилактического) типа. I тип иммунологического реагирования осуществляется с участием клеток первого и второго порядка. Тучные клетки с IgE-антителами и ба- зофилы первично вовлекаются в аллергическую реакцию при взаимодействии аллергена с IgE-антителами (клетки-мишени первого порядка). Вторично вовлекаются в аллергическую реакцию эозино- филы, нейтрофилы, альвеолярные макрофаги, лимфоциты и тромбоциты, за счет действия на них продуктов активации клеток мишеней первого порядка. Привлеченные в зону аллергической реакции клетки-мишени второго порядка могут быть стимулированы к секреции биологически активных веществ причинно-значимым аллергеном по IgE-опосредованному механизму. Эти медиаторы, воздействуя на ткани легких, вызывают повышение проницаемости сосудов, отек ткани, сокращение гладкой мускулатуры, гиперсекрецию слизи слизистыми железами и бокаловидными клетками, раздражение периферических нервных рецепторов, что и формирует клиническую симптоматику бронхиальной астмы.

Для III типа гиперчувствительности бронхиальной астмы характерно образование иммунных комплексов (артюсоподобная реакция), что сопровождается активацией системы комплемента, агрегацией тромбоцитов, с последующим повреждением тканей, на которых фиксировались иммунные комплексы.

При IV типе гиперчувствительности бронхиальной астмы (клеточно-опосредованная реакция) происходит взаимодействие несущих на своей поверхности специфические рецепторы лимфоцитов (сенсибилизированные Т-лимфоциты) с представленным на макрофаге антигеном, что вызывает высвобождение лимфокинов, опосредующих развитие ГЗТ. Все типы иммунологических реакций имеют три стадии: иммунологическую, патохимическую и патофизиологическую.

Развивающиеся немедленные реакции по IgE-зависимому типу (т.е. возникающие через несколько минут после контакта с аллергеном) могут быть ответом на атопические (неинфекционные) аллергены, но известно, что они могут развиваться и по III типу с участием IgG4-amnTen и протекать в более поздние сроки. Реакции, возникающие на инфекционные антигены (бактерий, вирусов, грибов) могут быть немедленными и замедленными (развиваются через 2—3 сут.). Ответ по IgE-типу часто наблюдается на нейссерии, клебсиеллы, ге- мофильную палочку, стафилококки, хламидии, микоплазмы, различные виды грибов и вирусов.

Крапивница — гетерогенное заболевание, характеризующееся появлением кожной сыпи, первичным элементом которой является волдырь или папула.

Отек Квинке (гигантская крапивница, ангионевротический отек) — наследственное или приобретенное заболевание, характеризующееся отеком кожи, подкожной клетчатки, а также слизистых оболочек различных органов и систем (дыхательной, пищеварительной, мочевыделительной и др.).

Практически любой антиген или аллерген пищевой, лекарственной, инфекционной, бытовой природы может явиться этиологической причиной крапивницы или отека Квинке.

По механизму развития различают аллергическую, неаллергическую и идиопатическую формы заболевания.

Аллергическая крапивница и отек Квинке обусловлены I, реже II и III типами реакций гиперчувствительности. В зависимости от типа аллергена, вызывающего развитие заболевания, различают: атопическую, инфекционно-аллергическую, аутоиммунную крапивницу (опухоли желудка, кишечника, коллагенозы, аутоиммунный тирео- идит). Неаллергические крапивница и отек Квинке обусловлены: неспецифическим высвобождением гистамина из тучных клеток, избыточным выделением ацетилхолина, активацией системы комплемента по альтернативному пути, дефицитом ингибитора С1 компонента комплемента и др.

При острой крапивнице отмечается отек эпидермиса и сосочкового слоя дермы, расширение капилляров и артериол. При хроническом течении заболевания наблюдаются периваскулярные инфильтраты, состоящие из Т-лимфоцитов, моноцитов, тучных клеток, эозинофи- лов и нейтрофилов.

Реакции гиперчувствительности II типа опосредованы IgG- или IgM-антителами к антигенам клеточной поверхности, которые, связываясь с определенными клетками или тканями, вызывают развитие реакций гиперчувствительности II типа. Локализация возникающих повреждений ограничена клетками или тканями, экспонирующими соответствующие антигены на своей поверхности.

Все эффекторные клетки (К-клетки, тромбоциты, нейтрофилы, эозинофилы и клетки мононуклеарно-фагоцитарного ряда) обладают рецепторами к Fc-фрагменту, посредством которых они взаимодействуют с антителами, фиксированными в тканях на клетках-мишенях. Активация СЗ может непосредственно приводить к комплементопос- редованному лизису клеток-мишеней или способствовать связыванию фагоцитов с их мишенями — при участии субкомпонентов комплемента СЗЬ, СЗЫ, C3d, которые одновременно активируют фагоциты.

Наиболее яркие примеры ГНТ II типа — это антиэритроцитарные реакции. Они могут вызвать тяжелые последствия в следующих случаях:

  • • переливание несовместимой крови, когда реципиент сенсибилизирован к поверхностным антигенам эритроцитов донора. Трансфу- зионные реакции на эритроциты вызываются антителами к антигенам групп крови;
  • • гемолитическая болезнь новорожденных, возникающая в результате сенсибилизации беременной женщины эритроцитами плода, когда материнские антитела к групповым антигенам крови плода проходят через плаценту и разрушают его эритроциты;
  • • аутоиммунные гемолитические анемии, когда больной сенсибилизирован собственными эритроцитами.

Кроме того возможны реакции ГНТ II типа, когда антитела повреждают клетки и ткани вследствие активации комплемента, а также связывания и активации эффекторных клеток, несущих Fcy-рецепторы. Повреждения тканей могут вызывать антитела к базальным мембранам. Клиническими примерами такой патологии могут быть больные с тиреоидитом Хашимото, с синдромом Гудпасчера, когда повреждаются антителами клетки почечных клубочков.

Реакции гиперчувствительности III типа, или болезнь иммунных комплексов, развиваются в результате повреждения, опосредуемые комплементом и эффекторными клетками. Болезни иммунных комплексов разделяют на три большие группы.

  • 1. Болезни, связанные с персистенцией инфекции, сочетающиеся со слабым гуморальным ответом, приводящие к постоянному образованию иммунных комплексов и к их отложению в тканях. К болезням с такой этиологией относятся проказа, малярия, геморрагическая лихорадка денге, вирусный гепатит, стафилококковый эндокардит.
  • 2. Болезни, связанные с аутоиммунными заболеваниями. Характеризуются хроническим образованием иммунных комплексов вследствие непрерывной продукции антител к аутоантигенам. В подобных случаях моноцитарно-фагоцитарная система неэффективна и комплексы откладываются в тканях (почки, суставы, артерии, кожа). Клинические примеры: ревматоидный артрит, системная красная волчанка, полиомиозит.
  • 3. Болезни, связанные с вдыханием антигенного материала. Иммунные комплексы могут образовываться на поверхности полостей. Антигенами, приводящими к развитию реакций ГНТ III типа, могут быть термофильные актиномицеты, живущие в заплесневелом сене; сывороточный белок, присутствующий в экскрементах голубей; сывороточный белок, присутствующий в моче крыс вивария; споры гриба Penicilliumcasei, вызывающие болезнь сыроделов; белки лисьего меха, вызывающие болезнь меховщиков. Все эти заболевания развиваются лишь при повторном контакте с антигеном. Антитела к таким антигенам относятся преимущественно к классу IgG, а не IgE.

Иммунные комплексы способны инициировать разнообразные воспалительные процессы:

  • • они взаимодействуют с системой комплемента, способствуя образованию анафилотоксинов СЗа и С5а, которые стимулируют выделение вазоактивных аминов и хемотаксических факторов из тучных клеток и базофилов;
  • • в присутствии иммунных комплексов активируются макрофаги, выделяющие цитокины (TNFa и IL-1), которые играют важную роль в процессах воспаления;
  • • комплексы непосредственно взаимодействуют с базофилами и тромбоцитами через Fc-рецепторы, что приводит к высвобождению вазоактивных аминов;
  • • выделяющиеся вазоактивные амины приводят к сокращению эндотелиальных клеток и тем самым увеличивают сосудистую проницаемость. Повышенная проницаемость сосуда создает возможность отложения иммунных комплексов в его стенке. Иммунные комплексы индуцируют агрегацию тромбоцитов и активацию комплемента. Агрегированные тромбоциты формируют микротромбы на базальной мембране эндотелия. К месту образования микротромбов подходят нейтрофилы, но они не способны поглотить комплексы, а в результате фагоцитоза выделяют лизосомные ферменты, вызывающие дальнейшее повреждение сосудистой стенки.

Особым примером ГНТ III типа является «сывороточная болезнь» — системная иммунокомплексная реакция. Такую реакцию часто вызывает повторное введение лечебно-профилактических лошадиных сывороток против бактериальных токсинов, против яда змей и др. Наиболее частой причиной являются противостолбнячная, противодифтерийная, противоботулиническая, противогангренозная, антилимфоцитарная сыворотка, антирабический у-глобулин, проти- востафилококковый иммуноглобулин. Показано, что сывороточная болезнь возникает прямо пропорционально дозе введенного белка. Заболевание развивается через 7—10 дней после введения сыворотки, когда образуются специфические антитела против чужеродных антигенов сыворотки. Образующиеся в зоне преобладания антигена нерастворимые иммунные комплексы (ИК) связываются с FcyRIII на поверхности тучных клеток с последующей их дегрануляцией и выбросом гистамина. ИК, образующиеся повсюду, связываются с Fc-рецепторами лейкоцитов или с рецепторами для комплемента и вызывают повреждение тканей. Общим симптомом сывороточной болезни является лихорадка, а локальные проявления определяются преимущественной локализацией отложений И К: васкулиты (при отложении ИК в сосудистой стенке), артриты (при отложении И К в суставах), нефрит (при отложении ИК в гломерулах почек). После повторного введения лошадиной сыворотки сывороточная болезнь развивается через 1—2 дня в связи с более быстрым накоплением специфических антител.

Хроническое персистирование вирусного антигена приводит к развитию реакций иммунокомплексного типа и в случае хронического вирусного гепатита, так как иммунный ответ не приводит к быстрому очищению организма от инфекционных антигенов. Отложение депозитов ИК в мелких сосудах разных тканей ведет к повреждению кожи, почек, нервов.

Морфологической картиной сывороточной болезни является ги- перергический васкулит с поражением артерий, капилляров и венул. В поврежденных сосудах наблюдается отложение иммунных комплексов и комплемента. Среди клеток преобладают нейтрофилы и макрофаги, разрушение которых сопровождается высвобождением ядер. В сердце возможно развитие эндокардита, миокардита и перикардита, коронариита, в почках — гломерулонефрита. В суставах наблюдается отложение фибрина и клеточных инфильтратов в синовиальной оболочке. Возможна гиперплазия лимфатических узлов и селезенки.

В настоящее время гораздо чаще развиваются симптомы, напоминающие сывороточную болезнь, которые возникают при введении небелковых средств (лекарственные препараты — пенициллин, цефа- лоспорины, тетрациклины, фторхинолоны, сульфаниламиды, препараты золота, йода и др.; яды насекомых; вакцины). В этом случае используется термин сывороточноподобное заболевание или сывороточная реакция.

Гиперчувствительность IVтипа (замедленная ГЗТ) — это реакции, проявляющиеся не ранее чем через 12 ч и обусловленные клеточными, а не гуморальными иммунными механизмами. Это реакции, связанные с наличием сенсибилизированных лимфоцитов. Обязательным условием развития ГЗТ IV типа является предшествовавшая сенсибилизация специфическим антигеном-аллергеном, чаше всего инфекционной природы. Преобладание в микроокружении очага воспаления ThO в момент распознавания антигена, провоспалительных цитокинов IL-12 и IFNy создает условия для их дифференцировки в направлении ТЫ. Основными участниками иммунного воспаления являются ТЫ, моноциты, макрофаги эндотелиальные клетки. Среди них продуктами ТЫ являются IFNy, TNF|3, IL-2, IL-8, GM-CSF; активированными макрофагами продуцируются IL-1, TNFa, IL-6, IL-8. В реакциях ГЗТ различают острую фазу и стадию хронического воспаления. Острая фаза по своим проявлениям сходна с ранним воспалительным ответом, но отличается тем, что макрофаги исходно активируются не микробными продуктами, а IFNy и другими цитокинами (MIF, GM- CSF). Продукты активированных Т-лимфоцитов IL-3, GM-CSF стимулируют и продукцию моноцитов, и их рекрутирование из кровяного русла (TNFa, TNF|3, МСР). В результате на месте очага иммунного воспаления формируется мононуклеарный инфильтрат.

При повторном поступлении антигена стимулированные Т-лимфоциты секретируют множество цитокинов, функционирующих в качестве медиаторов ГЗТ. Цитокины, продуцируемые ТЫ, вызывают приток и активацию макрофагов. Цитокины, продуцируемые ТЬ2, вызывают приток эозинофилов.

В стадии хронического воспаления провоспалительные цитокины (IL-1, IL-6, TNFa) стимулируют пролиферацию фибробластов и синтез коллагена. При хроническом течении воспаления с персистенцией сдвигов сывороточных белков, связанных с воспалительным ответом, повышенный уровень сывороточного амилоида А может вести к его отложению в интерстициальных тканях в форме фибрилл. Развивается амилоидоз, нарушающий жизненно важные функции.

В случае персистенции микробных антигенов (при лепре, туберкулезе) развивается хроническая местная повреждающая реакция ГЗТ. В очаге воспаления накапливаются провоспалительные цитокины, большое количество увеличенных в размерах макрофагов, которые сливаются, образуют большие многоядерные клетки. Совокупность активированных макрофагов, NK, CTL, с пролиферирующими лимфоцитами и фибробластами, с зонами фиброза и некроза формируют гранулемы. Гранулемы возникают в местах персистенции не удаленных возбудителей и иммунных комплексов. Следствием гранулемы может быть деструкция ткани до некроза с последующим фиброзом. Подобные проявления ГЗТ развиваются при паразитарных инвазиях и микозах.

При вирусных инфекциях (вирусы семейства Herpesviridae) ведущую роль играют CTL, которые повреждают инфицированные вирусами клетки. При вирусном гепатите С (HCV) в печени больных преобладают ТЫ, продуцирующие IFNy, а при вирусном гепатите В (HBV) большинство Т-лимфоцитов в печени относятся к ThO, которые дифференцируются Th2, контролирующие гуморальный ответ.

А. Ройт (2000) выделил три варианта развития реакций гиперчувствительности IV типа: контактная (развивается в течение 48—72 ч), туберкулиновая (48—72 ч), гранулематозная (21—28 сут.).

Контактная гиперчувствительность характеризуется экзематозной реакцией в месте воздействия антигена (никель, хромат, токсичные вещества). Ключевую роль при контактной гиперчувствительности играют клетки Лангерганса и кератиноциты. Основными антиген- презентирующими клетками в этом случае служат дендритные клетки Лангерганса, локализованные в надбазальном слое эпидермиса. Реакции контактной гиперчувствительности протекают в две стадии: сенсибилизации и проявления. В процессе сенсибилизации образуются Т-клетки иммунологической памяти. У человека период сенсибилизации длится 10—14 сут. Сенсибилизация зависит прежде всего от дозы гаптена на единицу площади кожи, а не от общей дозы или общей площади, на которую воздействует гаптен. Фаза проявления реакции протекает с участием лимфоцитов CD4+ и моноцитов. Наиболее раннее (через 4—8 ч) гистологическое изменение состоит в появлении моно- нуклеарных клеток вокруг производных кожи и кровеносных сосудов. Макрофаги проникают в дерму и эпидермис через 48 ч. Количество инфильтрирующих эти слои кожи клеток достигает максимума через 48—72 ч, причем большинство лимфоцитов относится к популяции CD4+ и лишь немногие к CD8+. Менее 1% инфильтрирующих кожу клеток принадлежит к одному клону (а именно к клону антигенспе- цифических клеток, иммунологической памяти — ТЫ-клеток CD4+). Центральную роль в сложных взаимодействиях между клетками Лангерганса, Т-клетками CD4+, кератиноцитами, макрофагами и эндотелиальными клетками при контактной реакции гиперчувствительности играют цитокины и простагландины (IL-1, IL-6, IFNy, GM-CSF). Это приводит к активации и пролиферации Т-клеток CD4+, повышению экспрессии молекул ICAM-1 и МНС класса II на поверхности кера- тиноцитов и эндотелиальных клеток, а также привлечению в кожу Т-клеток и макрофагов.

Гиперчувствительность туберкулинового типа. Эта форма гиперчувствительности впервые описана Кохом. Кожная туберкулиновая проба позволяет выявить реакцию на растворимый антиген у ранее инфицированных лиц. После введения антигена сенсибилизированным лицам антигенспецифические Т-клетки активируются и начинают се- кретировать цитокины, опосредующие реакцию гиперчувствительности. Выделяемые Т-клетками TNFa и TNF|3 действуют на эндотелий кожных сосудов, индуцируя последовательную экспрессию молекул адгезии — Е-селектина, ICAM-1 и VCAM-1. Эти молекулы связываются рецепторами на поверхности лейкоцитов и привлекают их к месту реакции. На протяжении 4 ч здесь скапливаются нейтрофилы, но через 12 ч их заменяют моноциты и Т-клетки. Инфильтрат, распространяясь, разрушает пучки коллагена дермы, увеличивается до максимальных размеров через 48 ч. Количество Т-клеток CD4+ в инфильтрате примерно вдвое превышает число клеток CD8+. Примерно 80—90% всех клеток инфильтрата приходится на долю моноцитов. Лимфоциты и макрофаги, присутствующие в инфильтрате, экспрессируют молекулы МНС класса II, что повышает способность активированных макрофагов презентовать антиген.

Гранулематозная гиперчувствительность. Именно этими реакциями обусловлены многие проявления заболеваний, связанных с Т-клеточными иммунными реакциями. Обычно гранулематозные реакции развиваются при внутриклеточной персистенции в макрофагах микроорганизмов или других частиц, которые клетка не способна разрушить. Гистологически гранулематозная реакция резко отличается от реакции туберкулинового типа. Однако обе они часто развиваются при сенсибилизации одними и теми же микробными антигенами (М. tuberculosis, М. leprae). В центре иммунологической гранулемы, как правило, расположены эпителиоидные клетки и макрофаги, иногда вместе с гигантскими клетками (образуются при слиянии эпителиоид- ных клеток), которые окружены зоной лимфоцитов.

При гранулематозных реакциях активированные макрофаги являются основным источником TNFa и IL-12, вследствие их активации бактериальными продуктами. Активация Т-клеток этими цитокинами приводит к выделению IFNy, IL-3, GM-CSF, которые активируют макрофаги, помогая уничтожению внутриклеточных инфектов. Неспособность ликвидировать антигенный стимул обусловливает постоянное выделение цитокинов и дифференцировку макрофагов в эпител иоидные клетки, которые секретируют большое количество TNFa. Некоторые эпителиоидные клетки сливаются, образуя многоядерные гигантские клетки.

Методические подходы к диагностике аллергических заболеваний. Основной принцип выявления истинных аллергических реакций — обнаружение специфических антител или факта их присутствия.

Способность реагинов фиксироваться в коже и слизистых позволило с диагностической целью использовать кожные тесты.

Накожные (аппликационные, patch-tests) пробы. Раствором антигена смачивают кусочек марли или ваты и накладывают его на неповрежденные участки кожи.

Кожные пробы. Исследование, как правило, проводят на коже предплечья, которую предварительно обрабатывают спиртом. Далее на чистую кожу наносят капли аллергенов. В случае скарификационных тестов через капли аллергенов одноразовым скарификатором наносятся небольшие царапины. В случае так называемых прик-тестов используют одноразовые иглы, ими наносят легкие уколы (на один миллиметр в глубину). Более 15 проб с аллергенами за один раз не ставят.

Внутрикожные пробы. Антиген вводится внутрикожно с помощью тонкой иглы.

Результаты проб в зависимости от применяемого антигена оценивают через 20 мин, 5—6 ч и 1—2 сут. Интенсивность реакции определяют по диаметру образовавшегося бугорка (папулы) на коже. При положительной реакции диаметр папулы обычно превышает 5 мм.

Способность IgE фиксироваться на клетках-мишенях с последующими, видимыми под микроскопом морфологическими выявлениями подразумевает использование клеточных прямых и непрямых тестов — тест дегрануляции тучных клеток, базофилов.

Аллергические антитела способны к преципитации и соответственно возможно использовать тесты преципитации в сыворотке или агаре.

Высвобождение под действием комплекса антиген — антитело медиаторов аллергии повлекло за собой внедрение многочисленных тестов определения концентрации гистамина, серотонина, ацетилхоли- на, простагландинов, интерлейкинов и других вазоактивных веществ.

Провокационные тесты. Кожное тестирование и исследование крови на IgE указывают на те аллергены, которые потенциально могут вызвать аллергические реакции у данного человека. Если после кожных проб и исследования крови диагноз остается неясным, назначают провокационные тесты. Такие исследования проводятся только в аллергологических стационарах. При проведении провокационных тестов в нос, под язык или непосредственно в бронхи вводится небольшое количество аллергена, а через некоторое время оценивается реакция. Такое исследование может вызывать у больного сильную аллергическую реакцию, поэтому должно проводиться в присутствии врача, который может оказать немедленную медицинскую помощь.

Элиминационные тесты. Суть этого вида исследования заключается в том, что из диеты больного последовательно исключаются те или иные продукты, подозреваемые в качестве причины аллергии, а также определенные лекарства. Если после этого исчезают признаки аллергии, считают, что данный пищевой продукт (лекарство) является причиной аллергических расстройств.

Основной недостаток лабораторных методов в том, что они сигнализируют о том, что организм был в контакте с данным антигеном, но это не значит, что этот антиген является причиной болезни. Наиболее часто при аллергических заболеваниях применяют методы количественного определения иммуноглобулинов различных классов, особенно IgE, количество которого закономерно увеличивается при бронхиальной астме. Реакция Кумбса применяется для распознавания гемолитической анемии.

Информативность аллергологических исследований. Накожные (аппликационные, patch-tests) пробы помогают в распознавании аллергических заболеваний кожи (дерматитов, экземы); скарифика- ционные кожные пробы — аллергических заболеваний, вызываемых пыльцой растений (бронхиальной астмы, отека Квинке); при туберкулезе ставится внутрикожная проба (реакция Манту), а также их ставят для определения чувствительности к микробным, грибковым антигенам.

При аллергологическом обследовании условно можно выделить тесты 1-го, 2-го и 3-го уровней.

Тесты первого уровня позволяют выявить выраженные нарушения в аллергологическом статусе, являются информативными, специфическими и с достаточной степенью вероятности позволяют диагностировать атопические заболевания, даже протекающие латентно. Тесты первого уровня обязаны выполнять в любом аллергологическом кабинете в поликлинических условиях, они включают:

  • • аллергологический анамнез;
  • • фармакологический анамнез;
  • • пищевой анамнез;
  • • тесты с атопическими аллергенами;
  • • определение уровней общего IgE в сыворотке крови;
  • • лабораторные методы — клинический анализ крови (выявление эозинофилии), цитологическое исследование секретов (мазки из носа, конъюнктивы и т.д.) на эозинофилию.

К тестам 2-го уровня относятся:

  • • внутрикожные тесты с аллергенами;
  • • провокационные тесты (ингаляционный, оральные, назальные, конъюнктивальные и др.);
  • • уровень специфических IgE (к лекарственным препаратам, клещам домашней пыли, эпителию и перхоти животных, перьям птиц, белкам сыворотки и выделениям животных, продуктам питания, травам, ядам насекомых, гельминтам, инфекционным антигенам, пыльце деревьев, профессиональным аллергенам, древесной пыли, пыльце трав и др.);
  • • тесты преципитации, позволяющие выявить наличие преципи- тирующих антител;
  • • оценка иммунного статуса;
  • • клеточные тесты.

Тесты второго уровня выполняются как в амбулатории, так и в стационаре.

Выполнение тестов третьего уровня возможно только в крупных аллергологических центрах. К тестам третьего уровня относятся:

  • • определение специфических иммуноглобулинов в сыворотке крови (их субклассов);
  • • специфическое высвобождение гистамина из базофилов;
  • • изучение состояния системы интерлейкинов;
  • • определение уровней простагландинов;
  • • изучение чувствительности рецепторного аппарата к специфическим антигенам и неспецифическим медиаторам;
  • • определение уровней медиаторов аллергии, ферментов и других биологически активных веществ, участвующих в реализации аллергических реакций.

Несомненно, что тесты второго и третьего уровней будут пополняться новыми методами, разработанными по мере совершенствования наших знаний и позволяющих выявить нарушения иммунного ответа на клеточном и цитокиновом уровнях.

Учебно-методические материалы

Практическое занятие на тему «Иммунитет».

Вопросы и задания для предварительного изучения

  • 1. Что такое иммунитет?
  • 2. Перечислите фазы взаимодействия антигена с антителом.
  • 3. Перечислите классы иммуноглобулинов.
  • 4. Какие органы иммунной системы вам известны?
  • 5. Расскажите о методах диагностики аллергических заболеваний.
 
Посмотреть оригинал
< Предыдущая   СОДЕРЖАНИЕ   Следующая >
 

Популярные страницы