Терапевтический мониторинг лекарственных препаратов

Препараты антиретровирусной терапии назначаются пациентам в стандартных количествах, рассчитанных на основании множества испытаний и соответствующих средней эффективной дозе каждого из них. Между тем хорошо известно, что реальная концентрация препаратов в крови пациентов может варьировать, причем очень широко, отклоняясь как в ту, так и в другую сторону. Слишком высокое содержание препарата может стать причиной токсических осложнений, в то время как сниженная концентрация лекарства не позволяет достичь необходимого противовирусного эффекта. К резистентности ВИЧ может иметь отношение и то, и другое: побочные эффекты токсичных препаратов являются основной причиной недостаточной приверженности и, как следствие, появления устойчивых форм вируса. При недостаточной концентрации препарата вирус оказывается в селективных для него условиях, что также ведет к формированию резистентных штаммов.

В основе индивидуальных различий содержания лекарственных препаратов в крои могут лежать самые разные причины. Снижение концентрации лекарства чаще всего бывает связано с недостаточной приверженностью, но может быть и следствием взаимодействия препаратов, которое способно приводить как к снижению, так и к повышению их абсорбции. Значительное влияние на усвоение препаратов оказывает характер и способ потребления пищи. Распределение лекарств в организме и проникновение их в клетки в большой степени зависят от генетических особенностей организма человека, а также пола, возраста, роста, веса и физиологического состояния (беременность). Многие лекарства в плазме крови связаны с белками, и степень этой связи - также предмет заметных различий между индивидуумами. Наличие сопутствующих заболеваний, и, прежде всего, нарушения работы почек и печени, оче-

видным образом может сказываться на метаболизме лекарственных препаратов.

Влияние всех этих факторов на уровень лекарств очень трудно прогнозировать даже поодиночке, а в сочетании тем более, поэтому нет ничего удивительного в том, что специалистам всегда хотелось иметь в своих руках инструмент, который позволял бы определять индивидуальный уровень лекарственных препаратов и в зависимости от него производить коррекцию дозы, если это возможно. Такие методы были разработаны и уже применяются для обеспечения терапевтического мониторинга лекарственных препаратов (therapeutic drug monitoring, TDM).Тем не менее, широкого распространения TDM пока не получил, и в этом следует разобраться.

Методология измерений уровня препаратов основана на применении жидкостной хроматографии высокого разрешения (high-performance liquid chromatography, HPLC) либо тандемной масс-спектрометрии (tandem mass spectrometry, TMS); иммунофермент- ные методы для анализа содержания препаратов APT не применяются. Коммерческих тестов не существует, и в тех странах, где этот вид анализа используется достаточно часто (Франция и Нидерланды), это исследование проводится в научных лабораториях. Нет нужды объяснять, что это довольно длительный и дорогостоящий анализ, но не это главное ограничение использования TDM. Основная причина заключается в том, что до сих пор не существует подтверждения того, что информация о концентрации того или иного препарата может существенным образом повлиять на выработку клинического решения.

Основная идея применения TDM базируется на условии, что между концентрацией лекарства в плазме крови и клиническим эффектом существует прямая связь; если такой связи нет, смысл определения уровня препарата пропадает. Применительно к антиретровирусным препаратам это условие выполняется не всегда: если для ННИОТ и ИП утверждение о наличии такой зависимости более или менее справедливо, то для НИОТ оно никак не может быть реализовано, потому что этот класс препаратов относится к группе про-лекарств, то есть требует дополнительного этапа метаболизма (фосфорилирования) после приема, а значит, концентрация действующего начала препарата определяется дополнительными факторами и связана с дозой не прямым образом. Анализ концентрации ралтегравира (RAL) в крови пациентов продемонстрировал слишком высокую вариабельность значений как между пациентами, так и в пределах индивидуума. Что касается фузеона (EFV), то для него вообще не установлена зависимость эффект- доза. Вот почему все исследования, давшие основания для последующих рассуждений, касаются только двух групп препаратов - ННИОТ и ИП.

Работ такого рода было проведено несколько, и суть их сводилась к тому, чтобы на основе измерения концентрации препаратов корректировать дозу, понижая ее в случае повышения и наоборот. Нормальным считали средний уровень препаратов, необходимый для ингибирования «дикого» вируса; конечной точкой исследований, как правило, был вирусологический эффект.

Результаты исследований разошлись: по итогам одних авторов, наблюдался выигрыш в вирусологическом ответе у пациентов, чья доза препаратов подвергалась корректировке, по другим данным, никакого преимущества они не имели. Одно из наиболее вероятных объяснений этого состоит в том, что в исследованиях принимали участие как наивные, так и опытные пациенты. В последней группе многие были обладателями резистентных вирусов, а для подавления их размножения необходимы заведомо более высокие дозы, не укладывающиеся в стандартные интервалы. Все это затруднило расчет «правильной» дозы и привело к ошибкам.

Полученные расхождения очень хорошо высветили еще одно обстоятельство -для того, чтобы корректировать дозу лекарства, необходимо знать, с чем сравнивать результат измерений.

Интервал значений концентрации препарата, способных эффективно подавлять размножение ВИЧ и при этом не наносить вреда организму, носит наименование «терапевтического окна». К сожалению, для многих препаратов это «окно» довольно узкое: даже минимальное превышение дозы способно вызвать токсический эффект (например, периферическую нейропатию) и, напротив, у многих пациентов стандартной дозы мало для того, чтобы поддерживать в крови недетектируемую вирусную нагрузку. Отсутствие единообразия пациентов в отношении «терапевтического окна», и прежде всего связанное с резистентностью вируса, требует индивидуального подхода. Повышая дозу, врачу необходимо быть уверенным, что лекарство не даст токсического эффекта (что далеко не всегда реально); напротив, снижая токсичную дозу, нужно сохранять уверенность в ее действенности.

Для точного определения индивидуального «окна» понадобятся данные фенотипического исследования, которое многие ученые предлагают объединять с результатами TDM. В третьей главе книжки читатель уже познакомился с понятиями коэффициента ингибирования (IQ), минимальной концентрации Cmin и ингибирующей концентрации 1С50. Это и есть те показатели, на основании которых должны быть произведены необходимые индивидуальные расчеты. Очевидно, что пока еще столь сложный и дорогостоящий комбинированный анализ недоступен почти никому, но без него ценность TDM у пациентов с зарегистрированной резистентностью ВИЧ значительно снижена, между тем как именно такие пациенты чаще всех нуждаются в проведении этого исследования.

Наконец, еще одно соображение касается генетического барьера и резистентности к ННИОТ. Известно, что барьер у них низкий - всего одна мутация придает вирусу очень высокую устойчивость к этим препаратам; это обстоятельство во многих случаях делает бессмысленным повышение дозы препарата, потому что при тех концентрациях в крови, которые организм способен вынести, вирус все равно продолжает размножаться, а это означает, что у пациентов с резистентностью к ННИОТ TDM проводить не стоит. Другая ситуация возникает у пациентов с токсическими осложнениями, вирус которых чувствителен к ННИОТ. В таких случаях TDM себя зарекомендовал хорошо: например, коррекция (снижение) дозы EFV у пациентов позволяет значительно уменьшить такие осложнения, как токсичность в отношении ЦНС и нарушение функции почек.

Еще более эффективным оказалось применение TDM для слежения за уровнем ингибиторов протеазы, включая случаи устойчивости. Дело в том, что резистентность к ИП развивается не сразу - генетический барьер у этой группы препаратов высокий, поэтому повышение дозы до уровня, обеспечивающего подавление репликации ВИЧ, реально даже для вируса с промежуточной устойчивостью. На практике именно эта группа препаратов стала основным объектом TDM.

Вопрос о том, в каких именно ситуациях проводить этот вид анализа, до конца не решен. Общее мнение, представленное в рекомендациях Великобритании (British treatment guidelines, BHIVA) и США (DHHS), касается нескольких состояний:

  • • возможное взаимодействие препаратов
  • • беременность
  • • педиатрическая ВИЧ-инфекция
  • • существенный сдвиг индекса массы тела
  • • мальабсорбция
  • • нарушения функции печени и почек
  • • выраженная токсичность
  • • возможная неприверженность.

В реальности в странах, где уже есть опыт применения этого анализа, последний вариант назначения TDM используется чаще других с целью уличения пациентов в непривержен- ности. Метод и в самом деле действенный, однако следует помнить о том, что однократный прием препарата перед забором крови для анализа может дать ложный результат

и лишь усложнить расследование вопроса о том, почему у пациента детектируется вирусная нагрузка.

Что касается технической стороны дела, то по поводу времени забора крови пока тоже единого мнения нет. Обычно пробу крови для анализа берут в тот момент, когда концентрация препарата максимально снижена, то есть перед очередным приемом лекарства; определить этот момент по субъективным соображениям бывает непросто. Многие специалисты справедливо полагают, что только этого измерения недостаточно, поэтому дополнительно к этому образцу часто берут еще один, отражающий максимально высокую концентрацию препарата (через 2 часа после приема).

Назначая TDM, следует помнить, что термин мониторинг подразумевает динамическое слежение за чем-либо. Это особенно справедливо в отношении измерения концентрации лекарства в крови, потому что этот показатель в высшей степени подвержен колебаниям в течение суток. К сожалению, выполнить требование многократного повторения этого исследования с целью усреднения результатов практически невозможно. Кроме того, TDM пока еще не относится к стандартизованным видам анализа, и контроль качества его выполнения тоже находится на стадии создания.

 
Посмотреть оригинал
< Пред   СОДЕРЖАНИЕ   ОРИГИНАЛ   След >