Прерывание терапии

Вопрос о целесообразности прерывания антиретровирусной терапии обсуждался в литературе в течение многих лет, и немало доводов приводилось в пользу так называемых «каникул», «выходных», то есть краткосрочных перерывов в лечении, а также более длительных пауз у вирусологически и клинически успешных пациентов. Среди аргументов были необходимость периодической стимуляции иммунного ответа против ВИЧ, «передышка» от побочных эффектов антиретровирусных препаратов, а также (в случае возникновения устойчивых форм) восстановление «дикого» фенотипа вируса, поддающегося действию терапии.

С накоплением научных данных и клинических наблюдений становилось понятно, что иммунная стимуляция («автовакцинация») не дает сколько-нибудь заметного эффекта при лечении ВИЧ-инфекции. Разработка новых лекарств производилась с учетом критерия снижения токсичности, и большинство их действительно гораздо легче переносятся пациентами, чем препараты прежних поколений. Что касается вопроса о реверсии к чувствительному фенотипу, то он и вовсе не выдержал никакой критики, и читатель хорошо знает о том, что устойчивые варианты вируса никогда не исчезают, а лишь переходят в латентное состояние в отсутствие лечения и при возобновлении его немедленно «возвращаются».

В настоящее время все без исключения рекомендации сходятся в категорическом мнении о недопустимости так называемого структурированного, или стратегического прерывания лечения (structured treatment interruption, STI), если на это нет серьезных причин (AI). Лечение ВИЧ-инфекции должно быть постоянным, поскольку прерывание терапии может привести к:

  • • повышению вирусной нагрузки;
  • • снижению числа CD4 Т-клеток;
  • • повышению риска клинического прогрессирования инфекции, включая оппортунистические заболевания;
  • • повышению риска передачи ВИЧ;
  • • созданию условий для формирования новых мутаций резистентности.

Тем не менее, на практике ситуации, требующие перерыва APT, продолжают возникать, при этом среди них можно выделить внезапные и прогнозируемые. Среди обстоятельств, требующих немедленной отмены лечения, выделяют серьезные побочные действия препаратов, угрожающие жизни пациента (нейропатии, нарушения почечной функции, хирургические вмешательства, несовместимые с пероральным приемом лекарств), а также перебои с поставками препаратов. Все эти ситуации способны с высокой вероятностью повлечь за собой развитие устойчивости ВИЧ, однако возможности снизить эту вероятность, как правило, не существует, поэтому в ургентных обстоятельствах схему отменяют сразу без учета ее состава.

Иные возможности предоставляет ситуация, когда непродолжительный

Название

препарата

Время полужизни (плазма)

(час)

Время полужизни (клетки)

(час)

ниот

AZT

2

4

ЗТС

7

20

d4T

1

7

ddl

2

20

ABC

2

20

TDF

60

150

FTC

30

40

нниот

EFV

50

-

NVP

30

-

ETR

30

-

RPV

40

-

ип

SQV

4

6

RTV

4

6

IDV

2

2

NFV

3

3

ATV

8

12

FPV

7

-

LPV

5

6

TPV

6

-

DRV

14

-

ИИ

RAL

7

4

Ингибиторы

присоединения

ENF

4

-

Антагонисты

корецепторов

MVC

20

-

VCV

30

-

перерыв (несколько дней) в лечении можно запланировать. У вирусологически успешных пациентов это чаще всего связано с побочными эффектами препаратов или наличием преходящих заболеваний. Для таких случаев разработаны рекомендации, помогающие минимизировать риск формирования мутаций резистентности ВИЧ и сохранить опции для будущего лечения.

Риск заключается в следующем: лекарства выводятся из организма не с одинаковой скоростью. У каждого из них существует примерный срок по- лужизни (см. третью главу); данные о некоторых из известных препаратов можно найти в таблице (приведены усредненные данных нескольких исследований). В схеме из трех препаратов могут оказаться лекарства, срок полужизни которых заметно различается; обозначим их А, В и С.

Если их отменить одновременно, то содержание препарата А скоро резко сократится, и через некоторое время в достаточной концентрации

в плазме крови останутся только два препарата (битерапия), а еще позже - только один препарат (монотерапия). Если два полностью активных препарата (GSS >2) еще могут обеспечить подавление репликации вируса, то монотерапия неспособна к этому в 100% случаев, следовательно, вирус начинает ускоренно размножаться, и путь к формированию устойчивых вариантов ВИЧ становится открытым. Вероятность такого развития событий в большой степени зависит от скорости выведения лекарства монотерапии, то есть времени пребывания вируса в зоне высокого риска развития резистентности(на рисунке изображена условная объединенная зона высокого селективного давления для схемы из трех препаратов). Если это время невелико, то риск снижается, и наоборот, лекарства, очень медленно выводящиеся из организма, с точки зрения резистентности представляют наибольшую опасность. Классическими примерами таких препаратов являются EFV и NVP, после

отмены которых низкий уровень их присутствия в плазме крови отмечается в течение нескольких недель и даже месяцев.

Стратегия борьбы с монотерапией очевидна - необходимо синхронизировать выведение препаратов схемы, а для этого необходимо провести сравнительную оценку времени их полужизни. Общее правило таково: если препараты выводятся примерно с одинаковой скоростью, их можно отменить одновременно. Если время полувыведения разное, отменять препараты нужно не одновременно, а последовательно, начиная с долгоживущих («staggered stop»), например, вначале отменить ННИОТ и в течение нескольких дней продолжать оставшиеся два НИОТ (при условии, что оба они активны). Альтернативная стратегия предлагает незадолго перед отменой схемы заменить долгоживущие препараты (ННИОТ) на ко- роткоживущие (ИП) и таким образом «подровнять» препараты перед отменой всей схемы целиком («exchange stop»). Наконец, предложен еще один вариант - отменить всю схему и одновременно начать лечение препаратом D - заведомо высокоактивным, то есть способным поддерживать подавление репликации ВИЧ в течение того времени, пока препараты А, В и С будут полностью выведены из организма («protected stop»).

Все эти стратегии оправданы теоретически, однако на практике показатели полувыведения препаратов подвергаются значительным индивидуальным колебаниям, а кроме того, не следует забывать, что все правила работают при условии полной активности препаратов, входящих в схему; наличие мутаций устойчивости способно значительно усложнить картину. Все это лишний раз подчеркивает нежелательность отмены лечения даже на короткий срок.

 
Посмотреть оригинал
< Пред   СОДЕРЖАНИЕ   ОРИГИНАЛ   След >