Прогнозирование оптимальных схем терапии с помощью системы EuResist

После того, как результаты генотипи- рования получены и интерпретированы, а все дополнительные обстоятельства учтены, наступает время сделать выбор в пользу той или иной схемы дальнейшего лечения. Все правила, которым при этом нужно следовать, уже описаны выше, но они разработаны для общего случая, а каждый пациент представляет собой случай особый, при этом он инфицирован особым вариантом вируса. С учетом многообразия лекарств сделать выбор всегда бывает непросто, вот почему уже давно идет работа по созданию специализированных on-line инструментов, которые были бы в состоянии формировать схемы терапии на основании данных о генотипе ВИЧ.

Среди таких проектов есть попытки создания расчетных алгоритмов, основанных на известных читателю баллах генотипической (GSS) или фенотипической (PSS) чувствительности. Альтернативой им является подход, основанный на оценке генетического барьера (ГБ) схемы и реализованный в проекте ТНЕО (ТНЕгару Optimizer) system.

Другие проекты используют принципиально иной подход и строят прогноз успеха схемы на поиске максимально близкого варианта вируса с учетом хотя бы основных характеристик пациентов и исхода лечения. Подобные проекты всегда начинают

ся с создания обширных баз данных, в которых и производится поиск. Для непосредственного использования на практике пока доступен только один ресурс - EuResist (http://www.euresist. org), о котором здесь и пойдет речь.

Проект EuResist объединяет ученых из нескольких научных учреждений Европы и основан на использовании интегрированной базы данных (EuResist Integrated DataBase, EIDB), включающей данные основных партнеров - ARCA (Италия), AREVIR (Германия), Karolinska Institutet (Швеция), а также Люксембурга, Бельгии, Испании, Португалии, России и некоторых других стран. Общее число данных составляет более 50000, однако это число постоянно увеличивается. Каждая запись в базе данных включает собственно генотип ВИЧ, демографические данные, ВН, CD4+, а также историю лечения. Значительная часть данных относится к так называемым эпизодам замены терапии (см. далее).

Разработанный в проекте инструмент находится в бесплатном доступе и не требует предварительной регистрации для пользователя. Система запрашивает генотип ВИЧ и (по возможности) совокупность клинических данных и выдает прогноз эффективности наиболее широко используемых схем терапии, тем самым помогая врачу выбрать наиболее эффективную комбинацию препаратов для пациента.

Зайдя на страницу http://www. euresist.org/web/guest/home, следует выбрать иконку «EuResist prediction engine».На открывающейся следующей странице нужно выбрать язык ввода (в правом верхнем углу, Russian), после чего исследователь попа-

дает на русскоязычный интерфейс

инструмента.

Для ввода данных о генотипе и всех прочих сведений о пациенте нужно

выбрать опцию «анализ данных» . На следующей странице можно выбрать опцию «последовательности ВИЧ-1» и ввести последовательность

в виде текста, копировав ее из исходного формата (например, fasta) и вставив в соответствующее окно (не забыть поставить знак «>» перед номером последовательности и ввести текст с новой строки!). Альтернативный вариант - выбрать опцию «список мутаций» и отметить галочками все мутации, обнаруженные в образце и перечисленные в отчете о генотипи- ровании.

Дальнейшие действия одинаковы для обеих опций и включают:

  • • выбор числа препаратов в будущей схеме (как правило, оно равно трем);
  • • выбор препаратов из числа имеющихся в распоряжении врача;
  • • число схем предшествующей терапии (например, если пациент испытывает неуспех впервые, это число равно 1);
  • • препараты, применявшиеся в прежних схемах;
  • • вирусная нагрузка;
  • • CD4+ Т-клетки;
  • • пол, возраст, путь заражения.

Если какие-либо данные отсутствуют, анализ все равно можно провести, при этом точность предсказания может быть до некоторой степени снижена. После введения всех известных данных нажимают кнопку «ввод» и переходят к результату анализа.

В первой таблице на этой странице приводятся 10 лучших схем терапии применительно к данному генотипу, включающие все возможные препараты; вторая таблица содержит 10 максимально эффективных по отношению к данному генотипу схем, основанных только на тех препаратах, которые имеются в арсенале врача. В первой колонке слева находится список из трех препаратов (если указана схема из трех), далее приведена вероятность успеха схемы (в %), оцениваемая как снижение ВН по меньшей мере на 2 логарифма или до недетектируемого уровня в течение 8 недель от начала терапии. В третьей колонке указан разброс

расчетов вероятности успеха, а в четвертой приводится графическое изображение той же информации. Схемы в списках ранжированы от 1 до 10 в зависимости от вероятности успеха, а также степени разброса. Результат анализа можно сохранить в виде файла в pdf-формате и распечатать.

Оценке эффективности предсказания с применением EuResist было посвящено специальное исследование Engine-Versus-Experts (EVE study). К этой работе было привлечено 10 известнейших специалистов по лекарственной устойчивости ВИЧ (шестеро из Европы (Е) и четверо неевропейцев (N). Им было предложено 25 случаев неуспешной терапии, все данные по анализу генотипов и сопровождающая информация. На основании любых известных им способов анализа в каждом случае они должны были дать ответы на два вопроса: 1) может ли назначенная им схема быть успешной и 2) оцените в % вероятность успеха этой схемы. Результаты ответов экспертов сравнивали с ответом, данным EuResist.

Исследование носило ретроспективный характер, и действительный

результат назначения схемы препаратов (ВН через 8 недель) в каждом случае был известен (правильный - correct и неправильный - wrong). Как оказалось, точность предсказаний, которые давала машина, сравнима была только с точностью лучшего из экспертов (то есть давшего минимальное число неправильных ответов).

Принцип, заложенный в основу EuResist, оказался очень плодотворным, и множество специалистов во всем мире уже давно и активно пользуются этим инструментом. Ресурс доступен русскоязычным специалистам и периодически обновляется. До недавнего времени в базах данных, использованных для работы ресурса, отсутствовали генотипы пациентов из России, однако в настоящий момент этот недостаток ликвидируется. Источником усовершенствования работы ресурса, как и в прочих машинных алгоритмах, является постоянное расширение интегрированной базы данных (EIDB).

Участие в этой базе данных предполагает централизованное внедрение национальной базы данных, включающей в себя эпизоды замены терапии (treatment change episode,ТСЕ). Так называют совокупность данных, связанных с заменой терапии у пациента, включающую:

  • • генотип ВИЧ,
  • • лабораторные показатели, предшествующие неуспеху схемы,
  • • схему неуспешной терапии,
  • • схему новой терапии,
  • • лабораторные показатели после

замены курса.

Кроме того, в базу данных вносят некоторые демографические и эпидемиологические характеристики, которые могут повлиять на выбор препарата.

EuResist - открытая программа и постоянно находится в поиске новых партнеров. Тем не менее, участвовать в ЕЮВ, предоставляя в нее отдельные ТСЕ, как это делается, например, в GenBank, нельзя, в ее состав включаются только совокупные данные по стране-партнеру. Именно поэтому так важно создание национальной базы ТСЕ: обогащение международной базы генотипами вирусов, циркулирующих в России, безусловно способно повысить надежность прогнозирования оптимальной терапии для российских пациентов при помощи EuResist.

Заметим здесь же, что в разработке находятся также ресурсы, предназначенные для стран с ограниченными финансовыми возможностями и направленные на прогнозирование успешных схем терапии в отсутствие данных о генотипе (например, HIV Treatment Response Prediction System, HIV-TRePS, https://www.hivrdi.org/treps/). Предварительные испытания демонстрируют их достаточную эффективность, однако в этой книжке мы не станем их подробно рассматривать, поскольку в нашей стране генотипирование уже включено в национальные алгоритмы обследования ВИЧ-инфицированных пациентов.

 
Посмотреть оригинал
< Пред   СОДЕРЖАНИЕ   ОРИГИНАЛ   След >