Алгоритм замены схемы лечения на основе данных о резистентности

Причиной замены терапии не всегда бывает лекарственная устойчивость вируса. Нередко успешная схема лечения нуждается в замене по причине наличия острых и отдаленных эффектов применения препаратов, в случаях упрощения режима и т.д.; такие случаи буду кратко рассмотрены в следующем разделе, а в данной части главы речь пойдет о случаях собственно лекарственной устойчивости ВИЧ.

Обнаружение мутаций лекарственной устойчивости, как правило, ставит вопрос о замене схемы терапии. В течение многих лет сроки такой замены являлись предметом дебатов, поскольку у многих клиницистов были доводы в пользу отсроченной замены препаратов; в первую очередь они, конечно, касались тех, у кого ВН была не очень высокой, а число CD4 Т-клеток - приемлемым. Основные аргументы в пользу задержки замены схемы лечения связаны были с тем, что пациента трудно бывает уговорить отказаться от привычной, хорошо переносимой схемы, а новые препараты могут вызвать токсические осложнения. Кроме того, на фоне низкой ви- ремии число CD4 Т-клеток нередко стабилизируется, а устойчивый вирус имеет сниженный фитнес и, по бытовавшему мнению, становится «менее вредным». На основании этих соображений предлагалось при невысоких показателях ВН сохранить схему лечения до тех пор, пока нагрузка не начнет расти.

Ошибочность этих суждений становилась очевидной по мере накопления знаний о природе резистентности ВИЧ и причинах иммунодефицита при ВИЧ-инфекции. Как выяснилось, даже небольшой уровень репликации способен поддерживать гиперактивацию иммунной системы - ведущее звено патогенеза, при этом в присутствии препарата вирус всегда продолжает эволюционировать в направлении повышения как устойчивости, так и фитнеса. Результатом такой эволюции становится формирование множественно устойчивых штаммов вируса, и прекратить этот процесс следует как можно раньше.

Вот почему на данный момент времени установка существует только одна - если сомнений в вирусологической неэффективности лечения нет, действовать нужно безотлагательно, при этом чем ниже ВН в момент замены схемы, тем больше шансов на успех нового лечения. Особенно опасно продолжать лечение ННИОТ при наличии мутаций устойчивости к ним, так как в этом случае быстро наступает перекрестная резистентность ко всем препаратам группы. Схемы, основанные на ингибиторах интегра- зы, можно отменять несколько менее поспешно; медленнее всех эволюционирует устойчивость при наличии мутаций резистентности к ингибиторам протеазы.

Прежде чем приступить к составлению новой схемы терапии, необходимо выяснить, проводилось ли ранее исследование генотипа ВИЧ у пациента, и если ответ «да», данные о всех мутациях, когда-либо обнаруженных

у пациента, нужно суммировать. Таким образом врач получит информацию о всех вариантах ВИЧ, находящихся в организме пациента, включая «архивированные» и минорные (читатель помнит, что «скрытые» резистентные формы вируса в присутствии препарата немедленно «реанимируются» и в скором времени начинают доминировать). Возобновление приема препарата, который был частью субоптимального режима, пусть и много лет назад, быстро приведет к неэффективности лечения, поэтому такие препараты в новые схемы никогда уже не включаются. Если данных о проведении анализа генотипа нет, но в истории болезни есть эпизоды, заставляющие заподозрить наличие резистентности к определенным препаратам (подъемы ВН при условии хорошей приверженности, перерывы в лечении), применения этих препаратов в новой схеме также следует избегать.

Обязательным условием является анализ возможной перекрестной устойчивости, особенно к одному из ННИОТ, поскольку вероятность перекрестной устойчивости очень велика, и в новой схеме у таких пациентов следует сделать выбор в пользу применения ИП.

После детального анализа спектра мутаций устойчивости врач принимает решение - заменить всю схему или только те препараты, резистентность к которым подтверждена. Собственно, в этом и состоит преимущество замены терапии на основании знаний о генотипе вируса, ведь в случае отсутствия таких данных схему всегда заменяют целиком, даже если в ее составе есть все еще активные лекарства. Такое преимущество особенно важно для пациентов с длительной историей лечения, испытавших замену терапии не однажды, поскольку число оставшихся у них опций ограничено.

Если пациент впервые испытал неуспех терапии, у него остается еще множество возможностей достичь недетектируемой нагрузки, применяя другие препараты во второй схеме. Исходя из этих соображений, врач может не особенно ограничивать себя в выборе препаратов, и минимальные изменения схемы лечения в этой ситуации - не лучший выбор. Более экономно приходится поступать в случаях, когда несколько режимов уже апробированы, то есть имеется множественная лекарственная устойчивость ВИЧ.

При выборе препаратов для замены руководствуются несколькими правилами, каждое из которых будет понятно читателю, внимательно прочитавшему предыдущие главы книжки.

Главное требование заключается в том, что любой новый режим терапии должен включать по меньшей мере два активных препарата (при первой замене схемы это число увеличивается до трех) (AI). Активными в данном контексте называют лекарства, к которым не выявлено ни одной мутации устойчивости, либо препараты с новым механизмом действия. Смысл такого условия заключается в том, что одного препарата, как правило, недостаточно для эффективного подавления размножения, и это - верный путь к резистентности ВИЧ. Вот почему добавление одного, пусть даже самого эффективного во всех прочих смыслах препарата, к недейственной с точки зрения генотипирования схеме категорически не рекомендуется по причине высокого риска развития резистентности (BII). Для оценки числа активных препаратов предложен балльный показатель генотипической чувствительности, в содержании которого следует разобраться, и это будет сделано в следующем разделе.

Кроме основного условия, есть еще дополнительные. Во-первых, при выборе препарата из того же класса, к которому принадлежало лекарство, к которому вирус выработал устойчивость, следует предпочесть препарат с более высоким генетическим барьером. В реальности это требование можно выполнить только в отношении класса ИП, поскольку различия между препаратами классов НИОТ и ННИ- ОТ выражены существенно меньше; в среднем ГБ для НИОТ равен 1, а для ННИОТ колеблется около 2. Некоторую приблизительную информацию можно извлечь из диаграммы.

Во-вторых, настоятельно рекомендуется каждый раз рассматривать возможность применения новых препаратов (бустированные ИП (DRV, TPV), ралтегравир, маравирок, ННИОТ второго поколения (ETR), поскольку к ним заведомо не может быть устойчивости.

В-третьих, в ситуациях «терапии спасения» требование GSS > 2 выполнить обычно не удается вследствие множественной устойчивости ВИЧ. Цель лечения таких пациентов тоже отличается от цели, которую ставит перед собой терапия первой и второй линии, то есть подавления репликации до недетектируемого уровня, поскольку это становится невозможным. Тем не менее, даже малоэффективная терапия до некоторой степени сдерживает размножение ВИЧ, поэтому у пациентов с сильно ограниченным выбором продолжение любой терапии является предпочтительным

по сравнению с прерыванием лечения. Выбирая схему «терапии спасения», врач вынужден возвращаться к препаратам схем, ранее продемонстрировавшим свою неэффективность, при этом выбор определяется максимальной относительной активностью, а также соображениями переносимости.

Некоторые мутации устойчивости связаны со снижением репликативной способности ВИЧ, и тогда ставка делается на это обстоятельство; достаточных клинических подтверждений правильности такого подхода пока не существует, но нет и опровержений, хотя, как понимает читатель, в условиях продолжающейся репликации вирус может продолжить эволюцию и компенсировать снижение фитнеса новыми мутациями, а может быть, и повысить устойчивость. Что касается оценки относительной активности, здесь может помочь Стэнфордская таблица баллов (drug penalty score) мутаций, о которой читатель узнал из пятой главы, важно только не забыть суммировать все мутации ВИЧ, которые когда-либо были выявлены у пациента («история резистентности»).

Наилучшими способом выбора препаратов для схем «терапии спасения» считается фенотипирование, которое дает наглядное сравнение эффективности препаратов, выраженное кратностью повышения их ингибирующей концентрации; к сожалению, этот метод пока недоступен для пациентов в России, поэтому тщательный анализ генотипа особенно важен в таких случаях. Автор этой книжки рекомендует проводить такой анализ совместными усилиями специалистов клиники и лаборатории

и в особо сложных случаях консультироваться с узкими специалистами.

 
Посмотреть оригинал
< Пред   СОДЕРЖАНИЕ   ОРИГИНАЛ   След >