«Подскоки» и низкая виремия

Итак, вирусологический успех - это

недетектируемая вирусная нагрузка. Очевидно, что всякое повышение этого показателя не должно остаться без внимания врача, однако степень этого повышения имеет значение, и не каждый подъем ВН следует считать вирусологическим неуспехом. Два феномена заслуживают в этой связи более пристального взгляда - явление «подскока» и низкая виремия.

О феномене «подскока» (blip) читатель уже прочел во второй главе и знает, что так называют преходящее явление подъема ВН до низких значений, заканчивающееся возвращением к неопределяемому уровню без всякой замены терапии. По традиционному мнению большинства экспертов, низким в данном контексте следует считать уровень 50-1000 копий РНК/мл. Этот феномен наблюдается довольно часто: среди вполне успешных с точки зрения терапии пациентов «подскоки» отмечаются, по разным данным, у 20-40%.

Проблема, связанная с появлением «подскока», состоит в том, что определить, однократный ли это подъем или начало истинного неуспеха, можно только после того, как будет проведен повторный анализ. Продолжительность истинного «подскока» составляет обычно менее 3 недель. Если по истечении примерно такого срока повторное определение ВН указывает на все еще имеющуюся нагрузку, «подскоком» это назвать уже нельзя, и следует отнестись к такому результату как к указанию на недостаточную эффективность терапии, постаравшись выяснить ее причины.

Известно читателю и о том, что непосредственных клинических неприятностей от «подскока» никто не ждет, а причины его до сих пор окончательно не выяснены. Прежде чем суммировать информацию по этому вопросу, следует попытаться разобраться в том, что стоит за понятием «недетектируемая вирусная нагрузка».

Многочисленные исследования уже давно показали, что на фоне вполне успешной терапии у пациентов всегда наблюдается остаточный уровень вирусной нагрузки в интервале 1-50 копий РНК/мл. Для объяснения этого феномена предложены две основные гипотезы.

В соответствии с первой из них, остаточная виремия - следствие периодической реактивации латентно инфицированных CD4+ Т-клеток по причине антигенной (?) стимуляции не вполне ясного происхождения. В этом варианте антиретровирусная терапия достигает всех потенциальных клеток- мишеней в необходимой концентрации и полностью подавляет размножение вируса, поэтому даже если вирус, образовавшийся в результате реактивации, проникнет в такие клетки, дальше размножаться он не сможет, и дополнительного терапевтического воздействия не требуется.

Альтернативное объяснение считает присутствие низкого уровня ВН следствием субоптимального лекарственного эффекта, которое допускает циклическое размножение вируса, хотя и очень слабое; возможно, оно происходит в «заповедных» компартментах (макрофагах) или связано с передачей вируса по типу «клетка-клетка», которая никак не ограничивается действием препаратов. Строго говоря, эти две гипотезы взаимоисключающими не являются, и оба варианта могут сосуществовать у одного и того же пациента в разных обстоятельствах.

Как заметил читатель, второе допущение предполагает, что интенсификация терапии может помочь преодолеть размножение вируса и полностью ликвидировать его в организме. Ограниченные испытания такого рода тоже проводились, при этом повышали дозировки в стандартной схеме либо к обычному режиму добавляли еще один препарат (например, RAL), однако результат всегда был один и тот же - остаточный уровень виремии сохранялся практически на прежнем уровне, что скорее подтверждало гипотезу о реактивации. Дополнительный эффект заключался в значительно более заметном повышении числаС04+ Т-клеток, а также тенденции к снижению маркеров активации Т-клеток. Все эти наблюдения ждут осмысления и подтверждения в более широких исследованиях.

Как бы то ни было, недетектируемая нагрузка по праву продолжает оставаться заветной целью лечения, потому что стабильное ее поддержание надежно предсказывает иммунологический и клинический успех и предотвращает развитие резистентности.

Переходя к вопросу о «подскоках», вспомним о том, что само это понятие впервые появилось в те времена, когда терапия еще не была столь эффективной, и главной целью ее было поддержание стабильного числа CD4+ Т-клеток. Тогда и было отмечено, что однократный подъем ВН до уровня нескольких тысяч копий РНК/мл не сказывается на иммунологических показателях и может быть игнорирован. С тех пор далеко вперед ушли и терапия, и диагностика; уровень детекции снизился до 40-50 копий РНК/мл, при этом такой результат стал достижимым для всех пациентов, и стало очевидно, что понятие пора пересматривать.

По поводу этиологии «подскоков» новых идей не появилось, зато получены некоторые подтверждения старых. Основные из них - это 1) техническая ошибка тестирования, 2) статистическая флуктуация и 3) действие внешних факторов (острое заболевание, вакцинация, неприверженность, взаимодействие препаратов).

Доказательства справедливости первых двух предположений были получены в наблюдениях за группами пациентов, у которых ВН определяли с частотой раз в 2-3 дня. Как уже догадался читатель, по мере повышения частоты тестирования «подскоки» обнаруживались все чаще и чаще, демонстрируя статистические вариации вокруг уровня детекции, соответствующие точности определения ВН.

Отношение к самому феномену в последние годы также постепенно изменялось по мере того, как накапливались данные многолетних наблюдений и появлялись факты о его связи с последующими событиями. Как оказалось, амплитуда и частота «подскоков» имеют значение.

В очень интересных работах по определению связи ВН, наблюдаемой при «подскоке», с вероятностью последующего вирусологического неу- спехаи резистентности было показано, что такая корреляция наблюдалась только при нагрузке более 500 копий РНК/мл. Временное повышение ВН, не превышающее 500 копий РНК/мл, с последующим неуспехом никак не было связано. Так было выяснено, что «подскоки» с амплитудой 500-1000 копий в действительности таковыми не являются, потому что имеют негативные последствия. Авторы предложили снизить условную границу и считать истинными «подскоками» повышения ВНдо уровня менее 500 копий, вызванные периодической реактивацией латентных клеток, иначе говоря, аналоги остаточной виремии. В качестве объяснения феномена существования «неистинных подскоков» (более 500 копий) выдвинуто предположение о кратком «взрыве» репликации вируса, связанном с неэффективностью иммунной системы или (что вероятнее) с недостаточной приверженностью.

Связь частоты «подскоков» с резистентностью долгое время оставалась предметом дебатов, и лишь в самое последнее время были получены данные о том, что повторяющиеся «подскоки» все-таки могут быть предвестниками развития устойчивости ВИЧ. Вероятность появления мутаций после нескольких повторных «подскоков» более 200 копий РНК/мл в течение последующих двух-трех лет наблюдений оказалась втрое выше, чем без них. Так было выяснено, что однократные подъемы вирусной нагрузки, хотя и не повышают риска вирусологического неуспеха, не совсем безразличны для вируса и его отношения к лекарственной терапии; впрочем, окончательная точка в спорах по этому поводу еще не поставлена.

Значение феномена низкой виремии, напротив, больших разногласий не вызывает. Большинство экспертов сходятся во мнении о том, что это явление безусловно сказывается на эффекте лечения, приближая момент неуспеха, повышая риск резистентности и уровень хронической активации иммунной системы.

Доля пациентов, испытывающих стабильное повышение ВН в интервале 50-500 копий РНК/мл после периода полностью недетектируемой нагрузки, в несколько раз меньше доли имеющих «подскоки» (примерно 6% по сравнению с 25%).

Как оказалось, вероятность вирусологического неуспеха в течение двух лет у пациентов с низкой вире- мией повышена вдвое. Риск развития резистентности при этом также возрастает независимо от характера базовой схемы терапии. В ходе клинических наблюдений у 48% пациентов, которые на момент начала схемы уже имели мутации резистентности, их число возрастало, и среднее число препаратов, к которым вирус был устойчив, увеличивалось с 4,5 до 6.

Происхождение низкой виремии продолжает оставаться предметом обсуждения и, скорее всего, аналогично источникам виремии при недетектируемой нагрузке, то есть может быть следствием продолжающейся репликации либо высвобождения вируса из латентно инфицированных клеток, при этом предполагается, что объем резервуара также может быть повышен.

Итак, современная точка зрения не позволяет просто пройти мимо факта временного повышения ВН после периода «недетектируемости», но действия специалиста в случае «подскока» и хронической низкой виремии неодинаковы. Однократно зарегистрированный «подскок» вмешательства не требует, однако повторение этого события должно насторожить врача, усилить его внимание к приверженности пациента и возможности взаимодействия препаратов. Продолжающаяся низкая виремия может быть свидетельством вирусологического неуспеха, а это повлечет за собой другую последовательность шагов, которая будет рассмотрена в следующем разделе.

 
Посмотреть оригинал
< Пред   СОДЕРЖАНИЕ   ОРИГИНАЛ   След >