Выбор первичной схемы терапии и профилактика резистентности ВИЧ

Выбирая способ лечения пациента, врач ставит перед собой задачу продлить ему жизнь и сохранить ее качество. Применительно к ВИЧ- инфицированным пациентам, ранее не получавшим лечения, это означает предотвращение дисфункции иммунной системы (то есть поддержание числа CD4+ Т-клеток), клинических проявлений (включая оппортунистические заболевания), а также профилактику передачи ВИЧ-инфекции. Ключевым компонентом достижения этих целей считается максимальное и длительное подавление размножения ВИЧ, то есть поддержание недетектируемой вирусной нагрузки. Это же условие является главным для предотвращения развития резистентности, потому что только путем сокращения популяции можно ограничить эволюцию вируса.

В свою очередь, полностью подавить репликацию вируса можно лишь тогда, когда в клетках, где он размножается, удается создать эффективную концентрацию лекарственных препаратов. Помешать этому может многое, и поэтому перед назначением терапии необходимо учесть все факторы, способные повлиять на обеспечение длительного вирусологического ответа, а, следовательно, на возникновение резистентности ВИЧ.

Схема комбинированной терапии первой линии, назначаемая пациентам, ранее не получавшим APT, включает, как правило, три препарата, из которых один является базовым (base), а два других (например, два НИОТ) играют роль «фона» (backbone). В качестве базового препарата схем первой линии традиционно используют ННИОТ либо ИП, в последних версиях международных рекомендаций к ним добавился RAL и, в экспериментальном порядке, - MVC.

Принципы выбора момента начала и схемы комбинированной антиретровирусной терапии описаны во множестве руководств и национальных рекомендациях, поэтому в этом разделе кратко будут упомянуты лишь те соображения, которые имеют отношение к резистентности ВИЧ. В первую очередь они касаются выбора предпочтительных схем, поскольку альтернативные и допустимые режимы должны учитывать гораздо большее количество дополнительных обстоятельств.

Все режимы строятся на индивидуальной основе, которая включает сопутствующие заболевания, возможность взаимодействия лекарств, пол, возраст, показатели СЭ4+Т-клеток, удобство приема препаратов, а также потенциальную приверженность.

С точки зрения профилактики резистентности лучшим выбором являются комбинации с высоким генетическим барьером, однако этот критерий не может быть единственным, и в расчет обязательно принимают число приемов препаратов ивозмож- ность побочных эффектов. В общем случае, выбор делают в пользу того препарата, который лучше переносится пациентом и к которому потенциальная приверженность будет выше. Если разницы нет, то дальнейшее предпочтение отдают тем схемам, которые оставляют больше опций для будущей терапии в случае неуспеха.

Если данные о генотипе ВИЧ имеются на момент начала терапии, то схема строится таким образом, чтобы избежать присутствия в ее составе препаратов, резистентность к которым установлена. Если стоит вопрос о применении MVC, необходимо провести исследование тропизма.

Если таких данных нет, то выбор производят из нескольких (а чаще всего двух) схем терапии, основанных на ННИОТ или ИП (в развитых странах первичные схемы могут быть основаны на RAL или MVC). Основные критерии выбора те же - потенциальная приверженность пациента и побочные действия лекарств.

К достоинствам ННИОТ следует отнести удобство однократного приема, непосредственно связанное с приверженностью. Тем не менее, главный недостаток этой группы препаратов - низкий генетический барьер (ГБ) и перекрестная устойчивость; характерной является токсичность EFV для ЦНС. Достаточно высокие эффективные концентрации этих препаратов позволяют достичь хорошего вирусологического эффекта, но лишь при условии очень высокой приверженности, потому что при ее нарушении мутации возникают очень легко. С этой группой препаратов чаще всего связана передающаяся устойчивость ВИЧ.

Напротив, устойчивость к ИП требует появления в геноме ВИЧ сразу нескольких мутаций и на практике на фоне режима первой линии никогда не возникает, особенно в случае применения бустированных препаратов. Требования к приверженности лечению бустированными ИП несколько ниже, чем к другим препаратам (см. выше). Недостаток этой группы лекарств - частые побочные эффекты, определяемые метаболическими нарушениями, а также связанные с CYP3A4 - метаболизмом ИП взаимодействия препаратов.

Этих недостатков почти лишен RAL, однако у него есть свои - двукратный прием препарата и низкий ГБ, по крайней мере по сравнению с ИП. Так же, как при приеме ННИОТ, мутации к RAL могут возникнуть очень быстро при недостаточной приверженности.

Что касается MVC, то он не очень токсичен, но тоже требует двукратного приема, также является субстратом CYP3A4, а главное - опыта по его применению в качестве препарата первой линии еще недостаточно.

Некоторые комбинации препаратов особенно часто так или иначе оказываются связаны с лекарственной устойчивостью и поэтому не рекомендованы к применению. Среди них находятся ddl + TDF, на фоне которых мутации отбираются очень быстро; ЗТС + FTC из-за идентичного профиля мутаций резистентности; ddl + TDF, часто приводящие к неуспеху в связи с быстрым формированием резистентности; рилпвирину пациентов с ВН более 100000 копий РНК/мл по причине высокого риска развития устойчивости.

Моно- и битерапия НИОТ, а также применение трех НИОТ в схеме, не рекомендуемые к применению по другим причинам, также связаны с высоким риском резистентности ВИЧ.

Учитывая эти не очень многочисленные сведения, врач решает непростую задачу - «скроить» режим терапии «по мерке» пациента таким образом, чтобы 1) добиться высокой приверженности и 2) сделать так, чтобы лекарство достигло цели (то есть проникло в клетки в необходимой дозе). Успешное решение этих задач и составляет основу профилактики резистентности ВИЧ.

О причинах снижения приверженности в этой книге речь уже шла. Кратко, основанием для него может стать сложность приема препаратов, активное употребление наркотиков, депрессия, а также перерывы в поставках препаратов, низкий уровень образования, недостаточная разъяснительная работа и т.д.; наиболее частой причиной являются побочные эффекты препаратов. Для повышения приверженности необходимо прежде всего разобраться в ее причинах, и на эту тему существует множество руководств. Если пациент соответствует критериям начала терапии, однако будущая низкая приверженность очевидна, следует на некоторое время отложить начало лечения до тех пор, пока не будут предприняты усилия по ее повышению, потому что в таких случаях риск развития резистентности и вирусологического неуспеха часто перевешивает пользу от стартового терапевтического вмешательства.

Важным условием поддержания эффективной дозы препаратов является строгое следование инструкциям по приему лекарств, включая дозу, время и пищевой режим. Регулярное тестирование вирусной нагрузки позволяет вовремя заметить признаки неэффективности и сохранить больше опций для будущего лечения. Очень важно на всех этапах лечения, включая начальный, тщательно изучить возможность лекарственных взаимодействий; этому будет посвящен раздел в этой главе.

В целом, чем точнее сделан первичный выбор, тем сильнее будет эффект терапии и тем быстрее произойдет снижение вирусной нагрузки, а это, в свою очередь, прогнозирует более длительное подавление размножения вируса и отдаление формирования резистентных штаммов.

В последние годы в медицинских кругах все активнее обсуждаются вопросы, связанные с так называемым ранним началом терапии; так обычно называют лечение пациентов, имеющих более 500CD4+ Т-клеток/ мл. Не вдаваясь в вопросы клинического свойства, отметим только, что результаты исследований подтвердили более выраженный вирусологический эффект и снижение риска резистентности ВИЧ у пациентов, лечение которых было начато в соответствии с этим критерием.

 
Посмотреть оригинал
< Пред   СОДЕРЖАНИЕ   ОРИГИНАЛ   След >