Резистентность ВИЧ в разных компартментах

Объектом исследования резистентности ВИЧ, как правило, является плазма крови, где циркулируют свободные вирусные частицы, а также в некоторых специальных случаях - провирус- ная ДНК. Действительно, основные и захватывающие события формирования резистентности происходят в кровотоке, где сосредоточены главные мишени ВИЧ - CD4+ Т-клетки. Вирус, претерпевший эволюционные изменения в клетках под действием лекарств, попадает в плазму крови и сразу же становится предметом изучения.

Между тем читатель знает, что ВИЧ размножается не только в клетках крови; мишенями его может быть множество других клеток, имеющихССИб и CXCR4 рецепторы. В их числе находятся клетки гемопоэтического ряда - макрофаги, моноциты, дендритные клетки слизистой оболочки, В-лимфоциты, NK-клетки, стволовые клетки, а также клетки центральной нервной системы, задействованные в иммунном ответе - микроглиальные клетки, астроциты, олигодендроциты, клетки капиллярного эндотелия. Помимо этого, вирус может присоединиться и размножиться в клетках кишечного эпителия, купферовских клетках печени, клетках плацентарного трофобла- ста и некоторых других. Эти клетки не являются основными продуцентами вируса, и их вклад в общий уровень вирусной нагрузки организма невелик; гораздо важнее их вклад в разнообразие ВИЧ.

Попадая в организм, вирус достаточно быстро проникает в разные клетки и ткани, и в каждой из них он находит разное окружение. Этот процесс носит название компартмен- тализации ВИЧ. Различия условий обитания и размножения ВИЧ проявляются в:

  • • несходстве (в том числе количественном) рецепторного состава клеток;
  • • различии иммунного окружения;
  • • неодинаковой концентрации лекарственных препаратов;
  • • биологической дифференциации клеток и их метаболизма. Особенности существования ВИЧ

в разных компартментах приводят к формированию генетически различающихся между собой вариантов вируса. Разнообразие ВИЧ в пределах одного организма подтверждено в отношении центральной нервной системы (ЦНС), включая спинномозговую жидкость (СМЖ), и урогенитального тракта; есть аналогичные данные касательно кишечника, легких, печени, почек и грудного молока.

Изучению формирования резистентности ВИЧ в разных клетках и тканях человека посвящено немало исследований, и все они были направлены на поиск клинического значения этого феномена.

Исследования компартментализа- ции ВИЧ на уровне клеток прежде всего касались сравнения различных субпопуляцийСЭ4+Т-клеток. Читатель помнит, что ведущим звеном патогенеза хронической ВИЧ-инфекция является гиперактивация иммунной системы, которая проявляется нарастанием числа активированных СЭ4+Тклеток; именно эти клетки становятся предпочтительной мишенью ВИЧ и производят больше всего вирусных частиц. Напротив, в клетках памяти размножение практически не происходит, и разнообразие вируса предположительно должно быть менее выражено. На практике, однако, продемонстрировать этого не удалось; хотя различия в числе и составе мутаций и были, однако знак их менялся у разных пациентов: у одних мутаций было больше в активированных клетках и плазме крови, а у других наоборот. Выводов для практики,

таким образом, пока сделать не удалось, и анализ провирусной ДНК с целью обнаружения «архивных» вариантов на повестке дня пока не стоит.

Изучение резистентных штаммов ВИЧ в дендритных клетках и макрофагах - задача весьма сложная, но такие различия тоже могут быть выявлены, уже хотя бы потому, что в первых из них вирус почти не размножается, а во вторых размножается достаточно активно. Тем не менее, практического применения эти находки, скорее всего, не найдут, хотя обязательно привнесут новое в наши представления о патогенез ВИЧ-инфекции.

Что касается анатомической ком- партментализации, то здесь классическим примером является цнс, где вирус размножается в первую очередь благодаря присутствию макрофагов, образующих микроглию. Условия для селекции устойчивых штаммов и формированию резервуаров ВИЧ в ЦНС уже рассматривались во II главе, и здесь мы возвращаться к этому не будем. Кратко напомним, что основные причины для существования особых обстоятельств для развития резистентности в ЦНС - 1) «за- поведность» для иммунных клеток и 2) сниженная проницаемость для лекарственных препаратов вследствие существования барьеров «кровь-мозг» и «кровь-СМЖ» (в особенности это касается ИП).

Еще один объект внимания исследователей - мочеполовая система;

здесь тоже есть свой барьер, однако ВИЧ может размножаться в местных СЭ4+Тклетках и макрофагах. Часть сравнений между составом мутаций ВИЧ в семенной жидкости/вагиналь- ном секрете и плазме крови продемонстрировали дискордантные результаты; в других исследованиях, напротив, существенных различий не выявили. Эти данные представляют большой, хотя и пока нереализованный интерес, поскольку именно указанные жидкости задействованы в передаче ВИЧ-инфекции половым путем.

Желудочно-кишечный тракт

(ЖКТ) - основное место репликации ВИЧ, так как именно в нем сосредоточена основная масса лимфоузлов,

содержащих огромное число Т-клеток и макрофагов. Дискордантные профили резистентности по сравнению с плазмой крови были обнаружены и здесь, но только в этом случае больше мутаций было выявлено в ЖКТ, что вполне прогнозируемо; эти данные носят очень предварительный характер.

Таким образом, изучение феномена компартментализации ВИЧ находится в стадии активного продвижения, и однозначных результатов пока не получено. Анализ резистентности на практике проводится только в плазме и (иногда) клетках крови, и это вполне оправдано для целей диагностики. Тем не менее, изучение особенностей резистентных популяций ВИЧ в разных компартментах имеет очень большое значение для разработки новых препаратов, обладающих способностью в одинаковой степени проникать в разные клетки и ткани, и новых стратегий лечения и профилактики ВИЧ-инфекции.

 
Посмотреть оригинал
< Пред   СОДЕРЖАНИЕ   ОРИГИНАЛ   След >