Связь между приверженностью и резистентностью к различным классам препаратов

В предыдущей главе уже обсуждались подробно общие механизмы влияния приверженности режиму приема препаратов на возможность и характер формирования лекарственной устойчивости ВИЧ. Эти закономерности (например, куполообразная кривая приверженность-частота резистентности), в целом применимы для всех классов APT, однако читатель, разобравшись в механизмах устойчивости к каждому из них, хорошо понимает, что без особенностей здесь не обходится, и в зависимости от них границы «колокола» могут сдвигаться.

Разные препараты действуют в разных концентрациях, подчас различающихся в десятки и сотни раз, и имеют неодинаковый фармакокинетический профиль. Количество мутаций, требуемых для развития резистентности, может колебаться от одной до десятков, при этом каждая из них может снижать чувствительность от двух-трех раз до нескольких сотен, то есть различия касаются и кратности устойчивости. Наконец, после появления мутации фитнес виСвязь между приверженностью и резистентностью к различным классам препаратов

Препарат

Концентрация

(FPV)

400

Атазанавир (ATV)

150

Индинавир (IDV)

100

Лопинавир(LPV)

1000

Нельфинавир (NFV)

800

Саквинавир (SQV)

100-250

Эфавиренц (EFV)

1000

Н!евирапин (NVP)

3000

руса может меняться в очень широких пределах (а может и не измениться). Все эти параметры способны отразиться на взаимоотношениях приверженности и резистентности. Хотя это и трудно, попытаемся сформулировать некоторые закономерности.

Итак, ранее установленное правило гласит, что полное подавление репликации ВИЧ происходит при уровне приверженности >95%. Эти данные были получены в основном при применении схем, включающих два НИОТ и небустированный ИП. Такой высокий уровень требований даже вызвал в свое время определенный пессимизм, ведь большинство пациентов поддерживают приверженность на отметке 70-80%, а это означало, что избежать резистентности почти никому из них не удастся.

Появление новых режимов более высокой мощности, основанных на применении ННИОТ и бустированных ИП, несколько этот пессимизм развеяло, поскольку очень многие пациенты, получающие такие схемы, все-таки добивались продолжительного подавления вирусной нагрузки, соблюдая вполне реальный (то есть менее чем 95%-ный) уровень приверженности. Таким образом, более эффективные препараты позволяют предотвратить резистентность при более низких значениях приверженности (то есть сдвигают влево правую границу «колокола»).

Скорость выведения препарата из организма также играет важную роль в развитии резистентности, и это понятно: чем медленнее выводится лекарство, тем дольше поддерживается в крови уровень концентрации, превышающий критический (то есть выше зоны HSP, см. предыдущую главу), и тем больше шансов, что следующий прием препарата произойдет на фоне достаточного содержания его в крови, и условий для селекции устойчивых штаммов создано не будет.

Способность устойчивого вируса размножаться под действием препарата (иначе говоря, фитнес) определяет

минимальный уровень приверженности для селекции мутаций, то есть положение левой границы «колокола». И в этом тоже есть логика - ведь для того, чтобы происходила селекция устойчивого варианта, он должен размножаться лучше, чем «дикий» штамм, в условиях действия препарата. Если фитнес вируса резко снижается после приобретения мутации, то при низких концентрациях лекарства селекции вообще не будет, а значит, не будет и резистентных штаммов. Чем хуже вирус размножается, тем сильнее должны быть выражены его преимущества в отношении устойчивости, а значит, выигрывать он начнет только при высокой концентрации препарата, то есть при высокой приверженности. Напротив, вирус, которому устойчивость достается не слишком высокой ценой, начинает использовать это свое преимущество уже при небольшом уровне приверженности (и тогда левая граница «колокола» окажется еще левее).

Число мутаций (генетический барьер) влияет на возможность устойчивости сложным образом, однако в общем случае несколько мутаций, как правило, снижают фитнес сильнее, чем одна. Это означает, что устойчивость, вызываемая единичными мутациями, может вырабатываться при более низких показателях приверженности.

Наконец, если каждая из мутаций снижает чувствительность лишь немного, условия селекции вряд ли будут созданы при невысоких значениях приверженности, поэтому кратность

Связь между приверженностью и резистентностью к различным классам препаратов

устойчивости - показатель, от которого также зависит положение левой границы «колокола».

Все приведенные выше рассуждения абсолютного характера не носят, и из перечисленных «правил» есть множество исключений; лучше всего они работают применительно к ННИОТ и бустированным ИП. Тем не менее, некоторые из характерных свойств классов АРТ-препаратов этим правилам подчиняются.

ННИОТ: эффективные препараты, действуют в относительно низких концентрациях, однако имеют низкий ГБ. Фитнес устойчивых вариантов иногда даже выше, чем у «диких», поэтому уже при приверженности, равной 2%, начинается селекция. Показано, что на каждые 10% повышения приверженности вероятность резистентности падает на 25%. Полное подавление репликации ВИЧ достигается примерно при 60%, поэтому верхний предел «колокола» оценивается в 60%. Таким образом, максимальная вероятность развития резистентности к ННИОТ находится в зоне от 2% до 60% приверженности. У высокоприверженных пациентов резистентность к ННИОТ выявляется редко.

НИОТ. Большинство мутаций оказывают лишь умеренное влияние на чувствительность ВИЧ, поэтому при низкой приверженности лекарства сохраняют свою активность, тем более, что фитнес устойчивых вирусов также снижен. Вследствие этого ранний вирусологический неуспех, как правило, не сопровождается выявлением устойчивых к НИОТ штаммов, они накапливаются с течением времени.

Реальная конкуренция начинается при более высоких показателях приверженности, чем, скажем, у ННИОТ, и, по крайней мере, превышает 10%. Точные границы «колокола» не определены.

3TC/FTC. Отличаются от прочих НИОТ не только механизмом резистентности, но и отношением к приверженности. Это высокоэффективные препараты, селектирующие единичную мутацию (M184V), которая немедленно придает вирусу высокую устойчивость, но и фитнес заметно снижает. Эти свойства роднят их с препаратами класса ННИОТ, поэтому нижний предел, за которым резистентность к 3TC/FTC маловероятна, также достаточно низок (<10%). Тем не менее, он выше, чем у ННИОТ, поскольку при очень низких показателях приверженности начинает сказываться сильное различие в фитнесе устойчивого и «дикого» вирусов. Правая граница «колокола» определена в клинических условиях и соответствует 75-85%.

Небустированные ИП. В ранних исследованиях было показано, что у пациентов, имеющих мутации устойчивости к небустированным ИП, приверженность была выше, чем у тех, кто таких мутаций не имел. Этот парадокс имеет свое объяснение.

Препараты этой группы - не самые эффективные, то есть в низких концентрациях позволяют размножаться как «диким», так и устойчивым вирусам. Для достижения устойчивости к небустированным ИП требуется от одной до нескольких мутаций, каждая из которых, как правило, сильно снижает фитнес, то есть селективные условия формируются при достаточно высоких параметрах приверженности. Как выяснилось на практике, оптимальные условия для формирования резистентности укладывались в узкое «окно» между 85% и 95% приверженности. Именно поэтому мутации к этой группе ИП так редко встречались у пациентов с низкой приверженностью.

Бустированные ИП. Резистентность к этим препаратам крайне редко встречается, если они используются в составе первой схемы. Причин этому несколько: во-первых, очень высокий ГБ, во-вторых, значительное снижение фитнеса устойчивых вариантов, в-третьих, поддержание высокой концентрации препаратов в клетках за счет бустирования практически никогда не позволяет вирусу размножаться, даже при условии пропуска очередной дозы. «Окна» значений приверженности, способствующих развитию резистентности, по сути, не существует, и возникновение устойчивых штаммов связано, по-видимому, с редкими случаями беспорядочного приема лекарств.

 
Посмотреть оригинал
< Пред   СОДЕРЖАНИЕ   ОРИГИНАЛ   След >