Наиболее часто встречающиеся мутации и их сочетания

ТАМ. Среди мутаций устойчивости к RT наиболее известными являются мутации к тимидиновым аналогам ZDV и d4T (TAMs) в кодонах 41,67, 70, 210, 215 и 219. Механизм этих мутаций основан на пирофосфоролизе, или «вырезании» нуклеотидного аналога. Частота их встречаемости у пациентов, испытавших неуспех терапии, достигает 70%.

Приобретение тимидин-аналоговых мутаций может происходить двумя путями, при этом вирус приобретает один из двух наборов мутаций (такой способ развития устойчивости иногда называют дихотомическим). Нередко оба пути начинаются с формирования мутаций M41L и T215Y/F, затем происходит присоединение других замен и эволюция. Первый путь к устойчивости (ТАМ 1) связан с наличием мутаций в позициях 210 и 215 (например, 41L-210W-215Y); второй путь (ТАМ 2) основан на заменах 67, 70 и 219 аминокислот (67N-70R-219Q/E).

Выбор пути в большой степени зависит от начальной схемы терапии: монотерапия ZDV обычно приводит к накоплению мутаций 67N- 70R-219Q/E, применение двух НИОТ (ZDV+ddT) чаще сопровождается появлением мутаций 41L-210W-215Y, хотя это правило действует не всегда.

Устойчивость, приобретенная путем ТАМ 1, встречается вдвое чаще, сопряжена со значительным снижением фитнеса ВИЧ и сопровождается высоким риском развития перекрестной устойчивости с другими НИОТ - ABC, DDI и TDF, то есть практически полностью исключает применение всего класса препаратов. Напротив, мутации, входящие в набор ТАМ 2, на фитнесе заметно не сказываются (размножение происходит фактически на уровне «дикого» штамма), при этом вирус не проявляет склонности к перекрестной резистентности, поэтому при выявлении этих мутаций сохраняется возможность применения других НИОТ в последующих схемах.

Степень снижения чувствительности к препарату зависит от числа мутаций, а также от пути достижения резистентности (ТАМ1 или ТАМ2). Считается, что набор мутаций в позициях 41, 210 и 215 обеспечивает вирусу более высокий уровень устойчивости по сравнению с остальными.

TAMs крайне редко сочетаются с мутациями K65R и L74V, поскольку вирусы, имеющие такой набор замен, должны быть очень «ослабленными» и не могут быть выявлены на фоне остальных вариантов.

M184V. Эта замена может быть обнаружена в составе генома ВИЧ уже через 8 недель после начала лечения ЗТС или FTC. Ее появлению обычно предшествует М1841, вызывая резистентность к тем же препаратам, однако эта ситуация носит преходящий характер, поскольку варианты M184I имеют сниженный фитнес, и им на смену быстро приходят более жизнеспособные M184V.

Помимо этого, мутация M184V может сформировать устойчивость кАВС, ddl и ddC, однако клинически значимый уровень устойчивости (> 10-кратный) достигается только после присоединения нескольких TAMs или других мутаций.

Замена M184V сама по себе не вызывает, как правило, перекрестной устойчивости к другим НИОТ, включая ZDV, ddl, ddC и АВС, поэтому ее присутствие не ограничивает возможности применения этих препаратов в последующих схемах лечения.

Как уже известно читателю, обнаружение M184V/I не является противопоказанием к продолжению лечения ЗТС или FTC, если в схеме присутствуют AZT, TDF или d4T, поскольку чувствительность к этим препаратам при наличии M184V/I становится повышена, сохраняя способность схемы в целом значительно снижать вирусную нагрузку.

V118I и E44D/A. Эта парная комбинация часто возникает у пациентов, многократно испытавших неуспех лечения НИОТ, особенно ddl; она способна вызывать умеренную устойчивость к ЗТС, хотя под действием ламивудина не отбирается и никогда не сочетается с M184V. Наличие этих мутаций сильно коррелирует с присутствием TAMs (M41L-T215Y/F или D67N-L210W).

L74V. Вызывает устойчивость к ddl (особенно в условиях монотерапии), а также снижает чувствительность к АВС (в зависимости от присутствия других мутаций), при этом чувствительность к ZDV, TDF и d4T остается неизменной или даже повышается. Неуспех терапии АВС может сопровождаться выработкой мутаций K65R либо L74V, однако мутация L74V в этом случае встречается чаще.

K65R. В первую очередь ассоциирована со снижением чувствительности kTDF (в 3-4 раза); кроме того, связана с устойчивостью к ddl, ddC и АВС (если они не комбинированы с ZDV). Обычно вырабатывается в сочетании с TAMs или K65R, повышая чувствительность к ZDV.

Механизм устойчивости, которую вызывают мутации M184V, K65R и L74V, основан на дискриминации (см. выше) и связан с понижением процессивности RT.

K103N. Самая распространенная из мутаций к ННИОТ; ее появление немедленно вызывает устойчивость ко всем препаратам этого класса. Особенно часто она возникает на фоне режима с ZDV; альтернативная ей мутация Y181С в этих условиях встречается реже, поскольку она способна повышать чувствительность к этому препарату.

Наряду с этой мутацией многие другие (L100I, К101Е/Р, K103N, V106A/M, Y181C/IA/, Y188L, G190A/S, M230L) тоже способны вызывать высокий уровень резистентности к NVP и средний - к EFV, а также снижают чувствительность к ETR. Мутации K103N, V106A/M и Y188L составляют исключение и с резистентностью к ETR не связаны.

Все мутации к ННИОТ мало влияют на фитнес ВИЧ, поэтому в случаях неполного подавления вирусной нагрузки нет смысла в продолжении режима с ННИОТ. Дальнейшее применение этих препаратов может лишь способствовать накоплению мутаций и затруднить применение ННИОТ второго поколения в будущем.

Мутации к ИП. Для группы ИП в целом характерна перекрестная устойчивость, однако есть мутации, связанные с резистентностью только к некоторым препаратам. Так, на фоне лечения NFV часто формируется мутация D30N. Типичной мутацией устойчивости kATV является I50L; она часто возникает у пациентов, получающих этот препарат без бусти- рования. Неуспех лечения APV/DRV может быть связан с наличием замены I50V. Напротив, другие первичные мутации, например, V82A/F/T, I84V и L90M, снижают эффективность терапии практически любыми ИП. Раньше эти соображения принимались в расчет при выборе начальной схемы, однако с появлением бусти- рующих препаратов острота указанных различий снизилась, поскольку у пациентов, испытавших первичный неуспех схемы с бустированием,

Мутация

Фермент

ВИЧ

Интерпретация

M41L

(ТАМ)

RT

Обычно выявляется в сочетании с T215Y. Эти мутации совместно вызывают устойчивость от среднего до высокого уровня к AZT и d4T, а также устойчивость низкого уровня к ddl, АВС и TDF.

K65R

RT

K65R вызывает устойчивость среднего уровня к ddl, АВС, ЗТС, FTC и TDF, а также устойчивость низкого уровня к d4T. K65R ассоциирована с гиперчувствительностью к AZT.

M184V

RT

Вызывает устойчивость высокого уровня к ЗТС и FTC, а также устойчивость низкого уровня к АВС и ddl.

K103N

RT

Вызывает устойчивость высокого уровня к NVP, DLV и EFV. Самостоятельно не влияет на чувствительность к ETR, однако в присутствии L100I снижает эффект ETR от 3 до 15 раз.

I50L

PR

I50L вызывает устойчивость от среднего до высокого уровня kATV/г и повышает чувствительность к другим ИП.

L90M

PR

L90M вызывает устойчивость к NFV, SGV/r, ATV/r и IDV/r. В сочетании с другими мутациями снижает активность в отношении FPV/r и LPV/r (Kaletra).

Q148H/K/R

IN

С148Н/К или R- мутации, селектируемые в присутствии RAL и ELV. Мутация С148Н снижает чувствительность к обоим препаратам в 5-10 раз, C148RK снижает чувствительность в 30-100 раз. В сочетании с G140S мутация C148HRK снижает чувствительность более чем в 100 раз.

мутаций устойчивости, как правило, вообще нет.

 
Посмотреть оригинал
< Пред   СОДЕРЖАНИЕ   ОРИГИНАЛ   След >