Антагонисты корецепторов, тропизм и устойчивость

Объектом воздействия этих ингибиторов являются не вирусные белки,

а корецептор CCR5 или CXCR4, поэтому они и получили свое название. Связывая молекулу корецептора, лекарственный препарат конкурирует как с его природными лигандами, так и с ВИЧ, тем самым блокируя проникновение вируса в клетку.

Хемокиновые корецепторы CCR5 и CXCR4 - близкородственные представители семейства 7-трансмембран- ных белков, особенность структуры которых состоит в том, что они семикратно пронизывают собой клеточную мембрану. Их физиологическая функция - участвовать в миграции Т-кле- ток в ходе осуществления иммунного ответа.

На ранних этапах ВИЧ-инфекции в популяции вируса, как правило, преобладают так называемые R5- тропные варианты, заражающие преимущественно макрофаги, на поверхности которых обширно представлены CCR5-pepenTopbi. На более поздних стадиях происходит «переключение» вируса с преобладанием Х4-тропных вариантов, когда основной мишенью становятся Т-клетки, поверхность которых обогащена СХСИ4-рецепторами; этот момент часто совпадает с началом прогрессирования инфекции, хотя и не у всех пациентов. Существует также понятие вирусов с двойной тропностью; доказать их существование довольно трудно, потому что при анализе популяции вирусов практически невозможно отличить смесь вирусов с разными видами тропизма от вирусов, действительно способных использовать оба корецептора. Вот почему в литературе чаще используют обозначение D/М (от dual/mixed), желая подчеркнуть, что разница между этими понятиями в контексте не важна.

Механизм взаимодействия антагонистов корецепторов с CCR5 или CXCR4 основан на их связывании в «карманах», образуемых трансмембранными петлями корецептора. Конформация корецептора после этого изменяется таким образом, что он становится неспособен распознавать ВИЧ, при этом основная функция его не страдает (такие ингибиторы называются аллостерическими). Результатом становится неприсоединение вирусной частицы и отмена слияния с клеткой.

На данный момент в практике применяются антагонисты только одной группы, специфичные по отношению к CCR5. Очевидно, что эффективность антагонистов CCR5(HanpnMep, маравирока) в отношении вирусов, имеющих Х4-фенотип, равна нулю. Вопрос об их применении в случае обнаружении у пациента смешанной популяции вируса (R5/X4) существенно сложнее; теоретически у таких пациентов MVC не должен быть эффективен, однако в действительности у некоторых из них лекарство оказывается вполне действенным. В практике применения MVC требование оценки тропизма перед назначением этого препарата является обязательным. Методология определения тропизма ВИЧ и интерпретация результатов анализа будет детально рассмотрена в V и VI главах.

По сути дела, приобретение вирусом Х4-фенотипа является одним из механизмов его устойчивости

к действию CCR5-aHTaroHHCTOB. Следует, однако, не забывать, что это явление может происходить (и происходит примерно у 60% пациентов) в ходе естественного патогенеза ВИЧ-инфекции в отсутствие всякого лечения. Мутации, которые при этом действительно формируются в составе генома ВИЧ (УЗ-петля белка др120), не связаны с селективными преимуществами вируса в отношении

действия маравирока и не являются следствием его эволюции под действием лекарственного препарата; иначе говоря, это не мутации лекарственной устойчивости. Перечня специфических мутаций, приводящих к смене фенотипа R5^X4, не существует; лишь их совокупность определяет тропизм вируса.

Второй - классический способ ухода от действия ССП5-антагонистов (собственно лекарственная устойчивость) заключается в выработке мутаций в составе вирусного белка др120, не связанных с изменением тропизма вируса. Такой мутантный вирус приобретает способность к связыванию с молекулой корецептора, уже блокированной препаратом, причем аффинность такого связывания даже выше, чем у «дикого» вируса.

Чаще всего такие мутации происходят в 13 и 26 аминокислотном кодонах (/3-петля белка др120), однако к устойчивости могут иметь отношение и мутации в других областях генома (вариабельные петли V1, V2 и консервативные области С2 и С4). В случаях неэффективности маравирока, как правило, выявляются не одиночные мутации, а целые наборы, однако данных, указывающих на прямую ассоциацию между какими-либо наборами мутаций и устойчивостью к маравироку, пока очень недостаточно: одни и те же наборы мутаций др120могут снижать чувствительность к MVC у одних вирусов и никак не влиять на нее у других, вот почему методами генотипирования собственно устойчивость к MVC пока не анализируют.

Принципиальный механизм устойчивости

ниот

Устойчивость к НИОТ формируется в результате блокады присоединения или «вырезания» нуклеотида

нниот

Мутации устойчивости к ННИОТ деформируют объемную структуру активного центра RT и делают невозможным связывание молекулы препарата

ип

Большинство первичных мутаций устойчивости к ИП увеличивают размеры полости для связывания субстрата (лекарственного препарата). Некоторые мутации устойчивости возникают в участках нарезания субстрата (белка-предшественника)

Устойчивость к ИП чаще всего требует нескольких мутаций

INSTI

Мутации устойчивости к INSTI формируются двумя путями; вторичные мутации к ингибиторам интегразы повышают фитнес вируса

FI

Первичные мутации к ингибиторам слияния включают аминокислоты 36-45 гликопротеина др41

CCR5-

антагонисты

Устойчивость к ССИб-антагонистам корецепторов может быть связана с появлением штаммов, использующих альтернативный корецеп- тор CXCR4, либо с мутациями в белке др120

Ингибиторы созревания

Мутации возникают в участке нарезания предшественника на границе между капсидным белком и SP1

 
Посмотреть оригинал
< Пред   СОДЕРЖАНИЕ   ОРИГИНАЛ   След >