Ингибиторы слияния и устойчивость к ним

Проникновение ВИЧ в клетку-мишень - многоступенчатый процесс, начинающийся с взаимодействия вируса с первичным рецептором, в роли которого выступает рецептор CD4. Его можно обнаружить на поверхности Т-лимфоцитов и их клеток- предшественников (в костном мозге и тимусе), а также моноцитов, макрофагов, эозинофилов, дендритных клеток и клеток микроглии ЦНС. Естественные (в отсутствие ВИЧ-инфекции) лиганды CD4 - молекулы HLAII типа (МНС-ll). ВИЧ присоединяется к CD4 специальным участком белка др120.

Последовательные конформаци- онные изменения белков вируса позволяют ему на следующем этапе присоединиться ко второму рецептору -

CCR5 или CXCR4. Естественными лигандами CCR5 являются хемокины MIP-1 а, М1Р-1р и RANTES, единственный природный лиганд CXCR4 - фактор SDF-1. Для присоединения к CCR5 у ВИЧ есть еще один специальный участок в составе того же др120.

После связывания с CCR5 белок др120 вновь меняет конформацию, «выпуская на свободу» второй оболочечный белок - др41. Одним концом др41 «заякорен» в вирусной мембране, а другим контактирует с клеточной мембраной. Благодаря перестройке белка др41 (ее механизм сравнивают с «захлопыванием мышеловки») он укорачивается вдвое, две мембраны сближаются, и происходит процесс слияния (фузии), за которым следует высвобождение содержимого вирусной частицы в цитоплазму.

Ингибиторы фузии, единственным применяемым на практике представителем которых является фузеон (эн- фувиртид), воздействуют непосредственно на гликопротеин др41. В составе этого белка есть два домена под названием гептадные повторы (HR1

и HR2). В ходе укорочения др41 эти домены сдвигаются друг относительно друга и образуют структуру, которую принято сравнивать с «вязанкой дров». Фузеон, имитируя HR2, конкурентно связывает HR1 и препятствует формированию «вязанки», тем самым блокируя процесс слияния.

Мутации устойчивости к фузеону возникают в составе HR1 др41; характер их может быть разным (примеры: G36A/D/E/S/V, 38A/M/E/K/V, Q40H/K/P/ R/T, N42T/D/S), но все они локализуются примерно в области 36-45 аминокислоты. Считается, что даже одной мутации достаточно для формирования высокого уровня резистентности. Репликативная способность ВИЧ находится в обратной зависимости от степени его устойчивости к фузеону. Некоторые данные указывают на то, что мутации в HR2 могут играть роль вспомогательных (вторичных), повышая фитнес вируса.

Перспективные ингибиторы фузии связывают другие участки др41 (например, HR2), однако о мутациях к этим препаратам пока известно мало.

 
Посмотреть оригинал
< Пред   СОДЕРЖАНИЕ   ОРИГИНАЛ   След >