Генетика человека и устойчивость ВИЧ

С каждым годом ученым становится все очевиднее, что каждый случай ВИЧ-инфекции имеет индивидуальные черты, проявляющиеся и спецификой естественного патогенетического процесса, и особенностями лечения. Особые свойства есть у обоих взаимодействующих организмов - вируса и человека, при этом значительная часть этих особенностей предопределена генетически, поэтому важной задачей в дополнение к изучению генетического разнообразия вируса становится анализ полиморфизма генов человека, ассоциированных с ВИЧ-инфекцией.

Множество исследований было посвящено изучению естественного патогенеза ВИЧ-инфекции, однако в этой книжке мы не имеем возможности на них остановиться. Существенно меньше пока выводов, касающихся лечения и тем более резистентности, хотя несколько примеров уже можно привести.

С феноменом лекарственной устойчивости ВИЧ непосредственно связаны гены, влияющие на абсорбцию, метаболизм и экскрецию лекарственных веществ: гены цитохромов из группы Р450 и гены множественной множественной устойчивости (multiple drug resistance, MDR) (не путать с множественной лекарственной устойчивостью, возникающей в результате эволюции генома вируса).

С MDR-генами читатель уже знаком- эти гены кодируют белки р-др, то есть те самые транспортные белки, которые принимают деятельное участие в выведении из клетки ксенобиотиков, в том числе и неметаболи- зированных лекарственных препаратов. Генов MDR несколько (MDR-1, MDR-2 и т.д.), причем каждый из которых обладает собственным полиморфизмом (то есть имеет аллельные

варианты). Принято считать, что эти белки формируют поры в составе клеточной мембраны и работают в качестве «насоса», активно, то есть против градиента концентрации, с затратой энергии АТФ выводя лекарства за пределы клетки. Понятно, что если такой «молекулярный пылесос» работает в усиленном режиме, то концентрация лекарства в клетки будет минимальной, и наоборот. Оба этих варианта нашли подтверждение в практике.

Примером первого варианта может служить полиморфизм гена MDR-1 С3435Т (замена С на Т в положении 3435 генома человека). Показано, что гомозиготный вариант СС сопряжен с изменениями в свойствах белка-«пылесоса», которые приводят к ускоренному выводу лекарства из клеток. Результатом такой деятельности становится снижение концентрации лекарства в цитоплазме, иногда до уровня, не способного обеспечить лекарственное действие. Это, в свою очередь, может приводить к развитию резистентности. Такой эффект особенно выражен в отношении ИП, хотя в той или иной степени относится ко всем группам антиретровирусных препаратов, включая и недавно рекомендованные к применению ингибиторы интегразы.

Напротив, гомозиготный аллель

ТТ ассоциирован с ускорением роста числа CD4+ Т-клеток и снижения вирусной нагрузки в ходе применения EFV, TDF и NVP. Механизм этого влияния отчасти может быть объяснен снижением экспрессии белка MDR-1 и повышением содержания лекарств внутри клеток. Оборотная сторона этой медали может состоять в выраженном токсическом эффекте препаратов. Резистентность к этим препаратам на таком генетическом фоне встречается заметно реже.

О цитохромах, участвующих в метаболизме АРТ-препаратов, в этой главе тоже шла речь ранее. Одним из белков, варианты которого устойчиво ассоциированы с концентрацией NVP и EFV в клетке, является цитохром CYP2B6, разрушающий лекарственные препараты в ходе окислительновосстановительных реакций в митохондриях. Аллельный полиморфизм этого фермента связан с наличием замены G516T.

Как оказалось, аллельный вариант с генотипом ТТ имеет более низкую ферментативную активность, чем вариант GG, и наличие 516ТТ-генотипа у пациента связывают с повышенной концентрацией препаратов в клетках и плазме крови. Следствием этого, к сожалению, становится не повышение эффективности препарата в отношении вируса, а опережающий его рост вероятности токсических осложнений, а именно нейропсихи- ческих расстройств. С точки зрения резистентности этот пример важен потому, что у пациентов, имеющих аллель Т в гомозиготе, при отмене терапии период выведения NVP/EFV может затянуться и создать ситуацию фактической монотерапии (см. VII главу), что почти всегда заканчивается формированием устойчивых штаммов.

Примеров ассоциации между резистентностью ВИЧ и генетическими особенностями человека пока немного, и применить имеющиеся данные на практике едва ли удастся в ближайшем будущем, однако нет сомнений в том, что эти сведения окажутся важным шагом на пути к индивидуализации APT наряду с генотипирова- нием вируса.

 
Посмотреть оригинал
< Пред   СОДЕРЖАНИЕ   ОРИГИНАЛ   След >