Приверженность и ее роль в формировании устойчивых штаммов

Приверженность (adherence) пациента режиму приема лекарственных препаратов определяют как степень соответствия потребления препаратов назначениям врача. Этот термин иногда используют наравне с другим - compliance (соблюдение), хотя между ними есть разница. Говоря о приверженности, подразумевают активное поведение пациента в условиях ограниченного контроля со стороны врача после того, как он получил все разъяснения по поводу необходимости строго следовать рекомендациям; соблюдение режима описывает пассивное следование пациента советам врача. Различить эти понятия бывает трудно по причине несовершенства терминологии, поэтому далее речь будет идти только о приверженности и ее связи с резистентностью ВИЧ.

Мерой приверженности пациента обычно является доля принятых доз лекарственных препаратов по отношению к прописанным в течение определенного периода времени (обычно месяца), выраженная в процентах. Этого может показаться недостаточным, ведь строгое следование режиму приема включает в себя не только общее количество лекарств (например, произвольное сокращение доз препарата при правильном режиме их

приема тоже следует расценивать как недостаточную приверженность). По определению, правильный режим - это 1) правильное лекарство, принятое 2) в правильном количестве, 3) с правильными интервалами и 4) в правильных обстоятельствах (например, перед едой). Этот показатель иногда уточняют путем введения поправки на число ежедневно принятых таблеток и период их приема, однако далее в тексте термин будет употребляться в наиболее простом варианте.

Способы, применяемые для измерения приверженности, разнообразны и включают оценку со слов пациента, подсчет использованных и оставшихся таблеток, записи в картах, измерение уровня лекарственных препаратов в крови и др. Среди причин нарушения приверженности в развитых странах лидируют больше количество таблеток, необходимость соблюдения числа приемов и т.д. К методам повышения приверженности относятся, прежде всего, психологическая подготовка, а также применение специальных средств, включая таймеры, электронные приспособления и Интернет-ресурсы. Более подробную информацию читатель найдет в специальной обширной литературе, посвященной этому вопросу.

Множество исследований со всей очевидностью продемонстрировали, что есть две причины необходимости строгого следования режиму приема антиретровирусных препаратов. Во-первых, степень вирусологического контроля непосредственно зависит от приверженности; как точно сформулировал один из ученых, «лекарства не помогают тем, кто их не принимает». Во-вторых, вероятность развития резистентности ВИЧ и приверженность связаны между собой теснейшим образом.

Зависимость эффективности вирусологического контроля от приверженности приему антиретровирусных препаратов продемонстрированы в широко известных исследованиях, представленных на рисунке. Как можно видеть, доля пациентов с неопределяемой ВН резко снижается по мере уменьшения приверженности с 95% до 70%. Заметим, что требования к приверженности APT действительно очень высоки, ведь для многих других лекарств (например, предназначенных для лечения соматических заболеваний) очень хороший эффект могут обеспечить те же70% препаратов.

Эту зависимость легко объяснить, если вспомнить, что минимальная ВН, то есть минимальный объем популяции вируса, ограничивает возможности его эволюции, в том числе в направлении приобретения резистентности. Показано, что продолжительное подавление репликации ВИЧ (то есть отсутствие детектируемой ВН) практически полностью предотвращает формирования лекарственноустойчивых штаммов.

Для того, чтобы понять, как приверженность связана с вероятностью формирования лекарственной устойчивости, вернемся вновь к концентрационным кривым. На рисунке область под кривой разделим на три зоны в зависимости от концентрации препарата: зона 1 - от нуля до IQ50w, зона 2 - между IQ50w и IQ50mut, зона 3 - выше IQcnmut. Читатель помнит, что условиями успешной эволюции являются большой объем популяции и наличие селекционного фактора.

В первой зоне концентрации лекарства низкие, поэтому беспрепят-

ственно могут размножаться оба варианта вируса - «дикий» и устойчивый, причем на достаточно высоком уровне. Несмотря на большой объем популяции вируса, вероятность формирования устойчивых штаммов здесь невелика, потому что селекционное давление фактически отсутствует.

В третьей зоне наблюдается обратная картина - концентрация препарата так высока, что размножаться не могут ни «дикий», ни устойчивый вирусы. Хотя селекционное давление в этой зоне велико, эволюции здесь просто не с чем работать - вируса слишком мало.

Наконец, во второй зоне наблюдаются различия: концентрация лекарства не позволяет размножаться «дикому» вирусу, в то время как устойчивый по-прежнему способен к репликации, хотя и на несколько сниженном уровне по сравнению с первой зоной - ведь его фитнес снизился из-за приобретенных мутаций. Очевидно, что эти условия максимально благоприятны для селекции резистентных вариантов- популяция достаточно велика, при этом фактор селекции налицо. Зона 3 получила название зоны высокого селекционного давления

(high selection pressure zone, HSP). Именно в условиях промежуточных концентраций (такие концентрации принято называть субоптимальными) формируется большинство устойчивых вариантов ВИЧ.

По сути дела, перевернув описанный график на 90 градусов, можно сконструировать другой, отражающий связь между приверженностью и частотой формирования резистентности ВИЧ. Кривая, описывающая эту зависимость, имеет куполообразный характер и получена на основании многих практических наблюдений. Как видно из графика, при уровнях приверженности менее 70% и более 95% риск развития резистентности невелик, в то время как в промежутке между этими значениями (легко понять, что он условно соответствует HSP на первой схеме) риск многократно возрастает.

На практике это означает, что эффективно предотвратить резистент-

ность можно только при условии, если доля пропущенных доз составляет не более 5% (это соответствует трем пропущенным дозам в течение месяца при условии двукратного приема), поскольку такая степень приверженности позволяет добиться максимального подавления размножения вируса. Это очень высокий показатель, однако автор надеется, что никого уже не нужно убеждать в том, что все усилия должны быть направлены на его достижение.

Еще один, чуть менее ожидаемый практический вывод состоит в том, что высокий риск развития устойчивости наблюдается не при низких, а при промежуточных (70-95%) значениях приверженности. Больше всех рискуют пациенты, допускающие пропуск небольшого числа приемов препарата (некоторую «поблажку» можно допустить, как уже упоминалось выше, для пациентов, режим которых включает бустированные ИП). Принято считать, что именно пациенты со средним уровнем приверженности являются основным источником передачи устойчивых штаммов (см. главу VIII).

Все вышесказанное относится к абсолютному большинству пациентов, и правило формирования высокого уровня приверженности применимо во всех без исключения случаях лечения. Тем не менее, следует помнить и о том, что даже при самой высокой приверженности исключить формирования резистентности нельзя. Например, у пациента с неконтролируемой диареей и, как следствие, сниженной абсорбцией результатом приема 100% лекарств будет формирование субоптимальной концентрации лекарства в крови и, как следствие, устойчивых штаммов ВИЧ. Индивидуальные вариации могут касаться биодоступности, клиренса, внутриклеточного метаболизма лекарственных препаратов и степени флуктуации их концентраций между приемами; все эти свойства нередко определяются наследственностью пациента.

 
Посмотреть оригинал
< Пред   СОДЕРЖАНИЕ   ОРИГИНАЛ   След >