Фармакологический барьер резистентности ВИЧ

Для читателя очевидно, что чем выше концентрация препарата в клетке, тем более эффективным будет подавление размножения вируса, однако добиться высоких концентраций удается далеко не всегда из-за того, что одновременно с полезным эффектом каждое из лекарств способно оказать вредное воздействие на клетку. Концентрация лекарства, способная подавлять репликацию ВИЧ и при этом не нанести ущерба для клетки, - показатель сугубо индивидуальный и для каждого препарата определяется в результате длительных испытаний - вначале в культуре чувствительных клеток, а потом и в условиях клинического применения. Для того, чтобы связать между собой чувствительность вируса и концентрацию лекарственного препарата, рассчитывают так называемый коэффициент ингибирования (inhibitory quotient, IQ).

На рисунке изображена концентрационная кривая - зависимость концентрации лекарства в плазме крови от времени, где наименьшая концентрация перед очередным приемом обозначена Cmin (иногда ее называют Ctrough); этот популяционный показатель получают в результате измерений в больших группах пациентов.

Традиционная мера чувствительности вируса «дикого типа» - уровень концентрации препарата, подавляющий размножение ВИЧ в культуре клеток на 50%, - 50, он отмечен зеленой штриховой линией (в качестве альтернативы иногда применяют Ю90). В классическом варианте расчета коэффициент ингибирования IQ - это отношение Cmin к 1С50(реже к 1С90).

Недостаток расчета классического IQ заключается в том, что 1С50обычно получают на основе наблюдений за вирусом «дикого типа» в культуре клеток. Такие исследования дороги и трудно поддаются стандартизации, кроме того, в реальности препарат в плазме находится не только в свободной (как в клеточной культуре), но и в связанной форме. Для преодоления этой проблемы существуют другие методы расчета, включающие поправку на связывание препарата с белками плазмы (виртуальный IQ) либо использующие вместо 1С50 показатель cut-off, полученный на основе фенотипического анализа (нормализованный IQ). Подробности любознательный читатель отыщет в специальной литературе.

Совершенно понятно, что показатель IQ разных препаратов индивидуален, при этом разница между ними может быть порядковой. Также несомненно, что чем выше IQ, тем существеннее реально действующая концентрация лекарства превышает уровень, достаточный для обеспечения эффекта, и с этой точки зрения лучшее лекарство то, у которого IQ максимален.

Как доказано многими исследованиями, оценка IQ дает возможность прогнозировать не только терапевтический эффект лекарства, но и вероятность возникновения устойчивости к нему. Это тоже легко объяснимо - ведь у препарата в концентрации, значительно превышающей эффективную, имеется своего рода «запас прочности» в отношении колебаний концентрации лекарства. Избежать этой флуктуации полностью трудно, а при низком IQ уровень лекарства вполне может снизиться до субоптимального, то есть способствующего селекции устойчивых вариантов. Применение препаратов с высоким IQ позволяет создать фармакологический барьер резистентности путем поддержания постоянного и высокого содержания эффективного лекарственного начала в клетках, продуцирующих вирус.

Связь между лекарственной экспозицией и вероятностью резистентности ВИЧ особенно хорошо подтверждается наблюдениями за препаратами из групп ННИОТ и ИП. Специфика НИОТ заключается в том, что они нуждаются в предварительном внутриклеточном фосфорилировании для приобретения лекарственных свойств, поэтому их антиретровирусная активность в меньшей степени ассоциирована с концентрацией в плазме (в том числе Cmin), зато зависит от концентрации в цитоплазме клеток- продуцентов.

Возникновение устойчивости вируса, то есть снижение чувствительности его к действию препарата, на рисунке отражается красной штриховой линией. Легко заметить, что коэффициент ингибирования для такого вируса (IQm) снижается по отношению к вирусу «дикого типа» (IQw), и линия 1С50мутанта приходит в опасное сближение с концентрационной кривой. Это еще одна демонстрация необходимости применения препаратов с высоким фармакологическим барьером резистентности.

Создать его, однако, удается не всегда; всем известен пример небу- стированных ИП, добиться высокой концентрации которых в клетке невозможно в силу токсичности этих препаратов для клеточных процессов. Из-за этого появление хотя бы одной мутации устойчивости к ИП сразу влечет за собой проблему - 1С50 приближается к Cmin, и дальнейшее снижение концентрации препарата (например, из-за пропуска очередного приема) может быстро создать условия для отбора устойчивого вируса. Генетический барьер для небустированных ИП невысок и равен 1-2, поэтому описанный ход событий реализовывался прежде очень часто, создавая большие сложности для лечения.

Ситуация революционным образом изменилась с появлением приема, получившего название «бустирования» (от англ, boost - усиливать) и состоящего в добавлении ритонавира (rtv) к схемам, включающим ИП.

Этот препарат сам первоначально был разработан как ИП, но в этом качестве сейчас уже не используется, так как в эффективных дозах токсичен для клеток. Вместо этого его применяют как усилитель действия других ИП, при этом механизм этого усиления читателю уже понятен - ритонавир в сравнительно небольших дозах

(100-200 мг), способен ингибировать фермент CYP3A4. Результатом становится поддержание концентрации основного ИП в клетке, а значит, увеличение времени его полувыведения и общей действующей дозы (AUC-rtv).

Такой прием позволяет избежать повышения дозировки ИП и, следовательно, его побочного действия при сохранении достаточного эффекта. Дополнительно к основному механизму своего действия rtv вмешивается в деятельность р-gp, препятствуя активному выведению ИП из клетки. Некоторые ИП, например, LPV и TPV, вообще не могут быть использованы без rtv, потому что их концентрация без бу- стирования никогда не добирается до достаточного уровня в плазме крови.

Еще одно достижение бустирован- ных ИП - это чрезвычайно высокий ГБ, который достигает 7-8. Практически вирусов, устойчивых к бусти- рованным ИП, не существует, потому что вероятность возникновения всех семи-восьми мутаций в составе одного генома очень мала. Поддержание уровня бустированных ИП в цитоплазме на постоянно высоком уровне дает возможность упрощения режима, например, до одного приема ИП в день, и даже до некоторой степени оправдывает однократные пропуски приема (forgiveness).

Недостатки бустированных ИП, как это часто бывают, становятся продолжением их замечательных достоинств и связаны с ингибированием CYP3A4. Этот изофермент участвует в метаболизме множества лекарств, и поэтому взаимодействия между индукторами, ингибиторами и субстратами так часто происходят при применении rtv. Например, известно, что EFV и NVP способны индуцировать CYP3A4, поэтому совмещение этих лекарств с бустированными ИП может снизить эффект лечения.

Метаболизм rtv также включает и другие ферменты, например,CYP2D6 и CYP1A2, поэтому эффект препаратов - субстратов этих ферментов может быть ослаблен. Наконец, чрезмерная активность rtv оказывает влияние на внутриклеточный метаболизм в целом, создавая основу для развития побочных эффектов, список которых включает диарею, нефро- токсические осложнения и нарушения липидного обмена.

Все эти соображения побуждают ученых к поиску новых усиливающих агентов, свободных от недостатков rtv. В качестве одного из его потенциальных конкурентов обсуждается кобицистат (cobicistat), единственной мишенью для которого является CYP3A4. Этот препарат, в отличие от rtv, не имеет собственной противовирусной активности, а значит, не способен к селекции лекарственноустойчивых штаммов ВИЧ. Справедливости ради следует заметить, что серьезно вопрос о резистентности к самому rtv в составе бустированных схем тоже не стоит, поскольку его концентрация в клетке всегда находится гораздо ниже IQ (см. следующий раздел). В целом, способность бустирую- щих агентов к ограничению возможности развития резистентности ВИЧ пока трудно переоценить.

Итак, составляя идеальную схему лечения, читатель предпочтет 1) максимально действенные препараты, обладающие 2) высоким ГБ рези- стентностии 3) способные поддерживать высокий фармакологический барьер резистентности. Выбранный режим должен обеспечивать продолжительный терапевтический эффект и хорошо переноситься пациентом. Все перечисленные условия важны в одинаковой степени, однако даже самая потенциально эффективная схема не в состоянии предотвратить появление резистентности ВИЧ, если не обеспечен достаточный уровень приверженности.

 
Посмотреть оригинал
< Пред   СОДЕРЖАНИЕ   ОРИГИНАЛ   След >