Фармакокинетика антиретровирусных препаратов

Термином «фармакокинетика» обозначают раздел фармакологии, изучающий последовательные изменения химических препаратов в организме после их назначения пациенту. Фармакокинетика изучает судьбу препарата, включая его усвоение, абсорбцию, распределение в организме, скорость воздействия и продолжительность эффекта, химические превращения и способ выведения полученных метаболитов (экскреция).

Большинство антиретровирусных препаратов рассчитаны на пероральное употребление, поэтому в дальнейших рассуждениях мы будем иметь в виду это обстоятельство. Итак, после употребления таблетки лекарство абсорбируется и поступает в системную циркуляцию; одновременно с этим начинается и продолжается метаболизм препарата и выведение метаболитов из организма. Когда эти два противоположных процесса уравновешиваются, концентрация лекарства в плазме крови достигает максимума (Стах). Время, требующееся для достижения Стах, обозначим какТтах.

После достижения Стах скорость выведения лекарства из плазмы начинает превышать скорость его поступления, и уровень содержания препарата постепенно снижается. Время, в течение которого концентрация лекарства снижается до 50% от максимального, принято называть временем полувыведения/полужизни (Т1/2). Наименьшая концентрация препарата в плазме наблюдается, как правило, перед моментом очередного приема и обозначается как Cmin. Регулярное употребление препарата отражается на графике волнообразной кривой, состоящей из пиков Стах и «впадин» Cmin.

Еще один важный параметр фармакокинетики - общее количество препарата в плазме крови в продолжение определенного периода наблюдения. Это интегральный показатель, соответствующий площади под кривой концентрация-время (area under the curve, AUC); обычно для характеристики AUC используется 24-часовой период. Площадь под кривой позволяет оценить, в какой концентрации и как долго препарат находится в организме (единицы измерения - мкг/ мл х мин). AUC отражает мощность воздействия лекарства на организм (лекарственная экспозиция) и обычно хорошо коррелирует с клиническим эффектом препарата.

Основными расчетными параметрами фармакокинетики препарата

являются биодоступность и клиренс; концентрация препарата для оценки этих параметров производится в плазме крови, хотя следует отдавать себе отчет в том, что она не всегда точно отражает содержание его в межклеточном пространстве и клетках-мишенях. Также нужно помнить, что в клетку может проникать и эффективно действовать только свободная, или несвязанная фракция препарата; в реальности часть его (иногда значительная) находится в связанной с белками форме.

Понятие биодоступности (F) используется для оценки доли препарата, достигшей системной циркуляции. Очевидно,что при внутривенном введении биодоступность (F) равна 100%; при пероральном применении она оказывается ниже вследствие неполной абсорбции. Для измерения этого показателя вычисляют отношение площадей под кривой, полученных при пероральном (AUCoral) и внутривенном применении (AUCiv); единицей измерения служат проценты.

Клиренс (CL) (англ, clearance - очищение,) является мерой выведения лекарственных препаратов из плазмы крови и определяется как объем плазмы, который полностью освобождается от лекарства в единицу времени (мл/мин). Зная AUC, можно рассчитать CL, исходя из того, что общее количество элиминируемого препарата равно Dose; при условии перорального потребления делают поправку на биодоступность (Dose х F) (см. формулу).

Все перечисленные показатели являются индивидуальными для каждого лекарства. Так, например, препараты из группы НИОТ способны достигать в клетке заметных концентраций, в то время как некоторые ИП не могут этого сделать, не причинив вреда клетке. Сложнейшая задача комбинированной фармакотерапии ВИЧ-инфекции как раз и состоит в том, чтобы поддерживать концентрацию каждого из препаратов схемы на уровне, обеспечивающем эффективность его действия. Традиционно для оценки такого уровня используется показатель Ю50

(см. следующий раздел).Результатом невыполнения этого условия могут стать субоптимальные концентрации препаратов, а значит, и селекция устойчивых к нему вариантов вируса.

Дополнительная проблема заключается в том, что концентрация и эффективность препаратов в большой степени могут зависеть от индивидуальных особенностей их абсорбции в ЖКТ и внутриклеточного взаимодействия.

Сниженная биодоступность препаратов может быть связана, и в значительной степени, с условиями их приема; так, биодоступность капсул SQV составляет 4% при приеме с пищей и равна 0%, если их принимать на пустой желудок. Отклонения этого параметра часто носят врожденный характер и связаны с генетическими факторами человека.

Взаимное влияние веществ в клетке чаще всего бывает опосредовано воздействиями на системы их метаболизма, при этом возможна как индукция (повышение), так и супрессия, или ингибирование (снижение) функционирования метаболической системы. Так, индукция СУР-450 при применении EFV и NVP приводит к усилению синтеза ферментов, мета- болизирующих одновременно с ними назначенные ИП - субстраты СУР- 450, что, в конечном счете, приводит к снижению их концентрации в клетках. Напротив, ингибирование активности этих ферментов приведет к замедлению метаболизма субстрата, результатом чего станет его накопление в клетках. Препараты, использующие для своего метаболизма один и тот же изофермент СУР-450, могут вступать в конкурентные взаимоотношения, выступая в роли взаимных ингибиторов/индукторов. Результат взаимного ингибирования обычно сказывается в течение нескольких дней, тогда как индукция бывает заметна через 1-2 недели, так как некоторое время затрачивается на синтез ферментов.

Как правило, взаимодействия лекарственных препаратов представляют дополнительную сложность для их применения, но иногда этот феномен удается обратить на пользу лечению: хорошо известен пример, касающийся включения ингибитора CYP3A4 ритонавира в схему терапии для поддержания эффективной концентрации других лекарств, и главным образом ингибиторов протеазы ВИЧ, входящих в состав «коктейля». Этот пример будет уместно рассмотреть в следующем разделе, посвященном фармакологическому барьеру резистентности.

 
Посмотреть оригинал
< Пред   СОДЕРЖАНИЕ   ОРИГИНАЛ   След >