Внутриклеточный метаболизм антиретровирусных препаратов

В этом разделе книжки кратко будут описаны процессы внутриклеточного метаболизма лекарств - так называется необратимая трансформация лекарственного начала с образованием метаболитов, подверженных выведению из клеток. Именно этот этап особенно важен для эффективного воздействия лекарственных препаратов на репликацию ВИЧ, происходящую внутри чувствительных клеток.

Основная задача трансформации - химическое превращение лекарств в вещества, легко выводимые из клетки. Существует несколько лекарственных метаболических путей, включая окисление, восстановление, гидролиз, конъюгацию и конденсацию. Ферменты, обеспечивающие эти процессы, находятся практически во всех клетках и тканях организма, включая желудочно-кишечную систему и почки, однако чаще всего основные события метаболизма происходят в печени.

Проникновение лекарственных препаратов в клетку может происходить пассивно и активно. Пассивный транспорт определяется градиентом концентрации препарата по разные стороны от мембраны клетки, не требует никаких белков-переносчиков и энергетических затрат; примером его служит простая диффузия. Эффективность диффузного перемещения молекул лекарства прямо пропорционально зависит от концентрационного градиента и времени переноса, обратно пропорционально - от толщины мембраны; имеют значение также размеры молекул и степень их ионизации.

В абсорбции антиретровирусных препаратов пассивный транспорт играет главную роль, однако не исключает участия механизмов активного транспорта, для осуществления которых необходимо привлечение специального аппарата белков. Молекулы лекарства, абсорбируемого активно, могут двигаться против градиента концентрации, и тогда процесс требует затраты АТФ; если движение происходит по градиенту, АТФ не нужна, и белки-переносчики справляются с этой задачей самостоятельно (такой вид транспорта еще называют ускоренным). К видам активного транспорта относят также фагоцитоз (для поглощения крупных молекул) и пино- цитоз, требующий потребления АТФ; для АРТ-препаратов эти виды транспорта не описаны.

Метаболизм большинства лекарств происходит в две фаз. Первая фаза заключается во введении модифицирующей группы в молекулу лекарства или ее расщепление (окисление, восстановление, гидролиз); этот процесс не включает этапов биосинтеза. На второй фазе измененная молекула конъюгирует с каким-либо эндогенным субстратом (глюкуроно- вой кислотой, сульфатным остатком, глицином и др.); это - биосинтетические процессы. Метаболизм некоторых лекарств ограничивается только одной - первой или второй - фазой.

Наиболее известная и важная система внутриклеточного метаболизма,

обеспечивающая реакции первой фазы - система цитохромов Р-450

(СУР-450). Так называют обширное семейство митохондриальных белков, катализирующих реакцию окисления. В ходе осуществляемой ими реакции электроны от молекулы NADPH (никотинамид-аденозин-динуклеотид- фосфат, CYP-450-редуктаза) переносятся на молекулу СУР-450.

В составе этого семейства выделяют три группы - 1, 2 и 3; для того, чтобы их различить, к названию СУР добавляют цифры и буквы (опуская при этом «450»). Самым знаменитым является цитохромСУРЗА4, способный метаболизировать большинство лекарственных препаратов, включая ингибиторы протеазы ВИЧ. Белки группы цитохромов СУР-450 подвержены влиянию многих веществ и лекарств; ингибирование или индукция СУР- 450 объясняют многие эффекты взаимодействия препаратов.

Типичная и наиболее широко распространенная реакция второй фазы - глюкуронизация, то есть конъюгация веществ с глюкуроновой кислотой; фермент, катализирующий эту реакцию, называется уридин- дифосфоглюкуронозил-трансфераза (UGT). Эта реакция происходит в эндоплазматической сети (ЭПР) клеток печени, продукты ее секретируют- ся с желчью и выводятся с мочой.

Помимо описанных систем метаболизма, в клетке существует система так называемых р-гликопротеинов (Р-gp). Эти транспортные белки специализируются на выведении из клетки неметаболизированных препаратов и могут заметно осложнить задачу поддержания в клетке эффективной концентрации лекарств. Эти белки кодируются у человека геном множественной лекарственной устойчивости MDR (multidrug resistance); их физиологическая функция в отсутствие токсинов и лекарственных препаратов окончательно не выяснена.

Цитохром CYP3A4 активно используется в метаболизме ИП, имеющих короткий срок полувыведения из плазмы (< 8 часов). Метаболизм ННИОТ происходит с участием CYP3A4 и CYP2B6, срок полувыведения EFV и NVP составляет 30-35 часов. Что касается нуклеозидных

ниот, то им требуется дополнительная стадия фосфорилирования для формирования активных в отношении вируса метаболитов; срок жизни последних в клетке достаточно велик (ZDV - 7 час, ЗТС - 17 час, АВС - 22 час, ddl - 30 час, FTF - 40 час, TDF ~60 час).

Скорость метаболизма сильно варьирует между пациентами и оказывает серьезное влияние на эффект препаратов. Повышенная скорость приводит к феномену отсутствия или снижения терапевтического эффекта, так как необходимая концентрация препарата в клетках и тканях не достигается. Снижение скорости метаболизма и выведения метаболитов может служить причиной токсического действия препаратов. Индивидуальная скорость метаболизма определяется генетическими факторами, сопутствующими расстройствами (например, нарушением работы печени и сердечно-сосудистой системы), а также взаимодействиями лекарственных препаратов.

Все указанные механизмы функционируют в клетке одновременно и способны вступать во взаимоотношения со всеми поступающими в клетку препаратами. Соответственно, применение комбинированных схем может сказываться на фармакокинетике каждого из препаратов положительным, отрицательным или нейтральным образом.

 
Посмотреть оригинал
< Пред   СОДЕРЖАНИЕ   ОРИГИНАЛ   След >