Генетический барьер резистентности ВИЧ

Генетический барьер (ГБ) лекарственной устойчивости - это характеристика препарата или класса препаратов, суммарно отражающая степень легкости возникновения устойчивости к нему. В узком смысле этого термина ГБ означает число мутаций, необходимых вирусу для того, чтобы приобрести резистентность к этому препарату.

Этот показатель неодинаков для разных классов препаратов; так, устойчивость к ННИОТ и НИОТ чаще всего развивается с появлением только одной мутации, в то время как для преодоления ГБ к бустированным ИП необходимы 7-8 мутаций, каждая из которых вносит свой вклад в постепенное снижение чувствительности к препарату.

Собственно говоря, понятие ГБ вошло в лексикон вместе с появлением бустированных ИП и понадобилось для объяснения уникальных свойств этой группы препаратов, устойчивость к которым при условии полной приверженности наблюдалась крайне редко. При этом для подавляющего большинства препаратов из групп НИОТ и ННИОТ значение ГБ равняется единице или (редко) двум, и применение удобного термина в таком понимании, по сути, ограничивается единственным примером, при этом сравнить между собой остальные препараты по этому параметру невозможно.

Тем не менее, сравнение ГБ основных режимов терапии в действительности производится, и рассуждения об этом можно встретить повсюду. Как уже сообразил читатель, содержание термина в действительности гораздо шире и определяется не только количеством мутаций в геноме, ассоциированных с резистентностью, но и другими показателями - временем, необходимым для формирования мутаций, степенью снижения эффективности действия препарата, порядком возникновения и сочетаниями мутаций, взаимодействующих между собой. Не все эти факторы легко поддаются количественной оценке, вот почему оценка ГБ всегда носит субъективный характер и является скорее полуколичественной.

Фактически, большинство известных эффективных режимов лечения включает препараты, устойчивость к которым возникает после появления 1-2 мутаций (например, НИОТ/ЗТС/ EFV), однако это совсем не всегда означает, что их быстро постигнет вирусологический неуспех. Поскольку более информативной является не

оценка индивидуальных препаратов, а комбинированных схем в целом, приведем примеры ГБ нескольких наиболее употребительных режимов терапии.

Так, три-НИОТ-режимы, включающие не-тимидин-аналоговые нук- леотиды/нуклеозиды (АВС, ЗТС, TDF и ddl), - классический пример схем с низким ГБ и высокой частотой вирусологического неуспеха. Повышенный интерес к этим схемам объяснялся простотой и малым числом таблеток для ежедневного приема, поэтому вопросу об их эффективности было посвящено немало исследований. Полученный ответ вполне однозначен - к сожалению, мутации устойчивости к препаратам таких схем вырабатываются в очень короткие сроки. Быстрая селекция M184V, а вскоре и K65R наблюдается при применении TDF+3TC+ABC. Назначение TDF+3TC+ddl сопровождается стремительным появлением K65R, снижающей эффект всех трех компонентов схемы.

Напротив, схемы, содержащие НИОТ из группы тимидин-аналогов

(AZT и d4T), принято относить к режимам с относительно высоким ГБ. Хотя устойчивость к каждому из них вызывает всего одна мутация, каждая из них вносит относительно небольшой вклад в снижение чувствительности к препарату. Концентрации этих препаратов в крови достаточно высоки и значительно превышают уровень ингибирования репликации ВИЧ.

Среди режимов, основанных на применении НИОТ/ННИОТ, также есть свои «чемпионы» и аутсайдеры по частоте и скорости развития неуспеха, связанного с устойчивостью ВИЧ. Такие схемы нередко бывают весьма удачными в отношении снижения вирусной нагрузки, несмотря на низкий ГБ каждого из элементов, и при условии высокой приверженности эффект лечения, например, TDF+ddl+EFV может быть продолжительным. Если же лечение оказывается неуспешным, мутации могут выявляться уже в первые три месяца лечения; типичное сочетание мутаций для режима TDF+ddl+EFV - G190S/E и K103N, часто встречаются также L74V и K65R.

Замена в схеме TDF на ZDV повышает ГБ режима в целом и отдаляет наступление резистентности, так же как и введение других аналогов тими- дина - ЗТС или FTC. Именно эта схема, при условии приверженности обеспечивающая эффективный и продолжительный контроль репликации ВИЧ, заслужила статус «золотого стандарта», с которым сравнивают другие режимы. Fleycnex схемы ZDV+3TC+EFV обычно сопровождается селекцией мутации M184V, на фоне которой, как уже упоминалось, накопление Таммов происходит медленно и предшествует появлению L74V или K65R.

Режимы, включающие ИП, традиционно принято считать высокобарьерными, хотя формально ГБ к каждому из индивидуальных препаратов равен единице. Свою репутацию ИП заслужили благодаря добавлению к ним ритонавира в низких дозах в качестве бустирующего areHTa(d4T+3TC+LPV/r, АВС+ЗТС+FPV/r). Следствием такого «усиления» становится способность бустированных ИП эффективно поддерживать фармакологический барьер резистентности, о котором речь пойдет далее.

Таким образом, при выборе первичной схемы терапии или при ее замене одним из критериев преимущества служит высокий ГБ препаратов и схемы в целом, способствующий минимизации возникновения резистентных штаммов ВИЧ. Заметим здесь, что особенности самого вируса (например, принадлежность к тому или иному подтипу) не отражаются на ГБ, который практически одинаков для всех генетических вариантов ВИЧ.

 
Посмотреть оригинал
< Пред   СОДЕРЖАНИЕ   ОРИГИНАЛ   След >