Множественная и перекрестная лекарственная устойчивость, гиперчувствительность

В литературе часто можно встретить упоминание о множественной и перекрестной устойчивости ВИЧ; эти понятия следует различать.

Множественная (multiple) лекарственная устойчивость (МЛУ) - свойство вируса, определяющее его резистентность к нескольким препаратам (нередко из разных классов)из числа тех, с которыми он встречался, и обусловленное присутствием в геноме нескольких разных мутаций. Такие мутантные варианты вируса формируются постепенно в соответствии с описанным выше порядком, приобретая устойчивость ко всем препаратам схемы, которая применяется для ингибирования его размножения (на рисунке форма «мутаций» соответствует препаратам, устойчивость к которым они придают).Фитнес МЛУ-вирусов обычно бывает снижен, поэтому вирусная нагрузка у них тоже меньше по сравнению с вирусом дикого типа.

Перекрестной называют устойчивость вируса к препарату, с которым он никогда не встречался. Этот вид устойчивости всегда ограничен одним и тем же классом препаратов, как правило, имеющих общность химической структуры, по крайней мере, в участке взаимодействия с активным центром вирусного фермента (голу-

бой кружочек на рисунке). Приобретя мутацию устойчивости к одному из них, вирус автоматически становится устойчив ко всем остальным. Перекрестной устойчивости между классами не бывает, и даже вирусы с высоким уровнем резистентности к одному из классов сохраняют полную чувствительность к препаратам из классов, ранее не применявшихся у пациента.

Уровень перекрестной устойчивости может быть невысок, однако у пациента, инфицированного таким низкоустойчивым штаммом ВИЧ, одна-две дополнительные мутации могут быстро привести к селекции варианта с высокой устойчивостью. Таким образом, ценой минимальных эволюционных изменений вируса достигается полная неэффективность альтернативного препарата на фоне формального отсутствия мутаций устойчивости к нему.

Широко известный пример - мутация K103N, часто возникающая у пациентов, принимающих EFV; одновременно с устойчивостью к нему приобретается перекрестная резистентность к другим ННИОТ - DLV и NVP, вот почему эти препараты после обнаружения мутации K103N уже не могут быть рекомендованы к применению, и круг возможностей для выбора сразу становится ограниченным. Перекрестная резистентность в меньшей степени характерна для НИОТ и ИП, однако тоже возможна, поэтому составление новой схемы после неуспеха первой линии следует производить с учетом этого обстоятельства.

Есть, наконец, и другая возможность - иногда ВИЧ, приобретя мутацию устойчивости к одному препарату, становится особенно чувствительным к другому (иногда можно встретить термин resensitization). Классический пример - мутация M184V, которая сообщает вирусу устойчивость к лами- вудину и близкородственному FTC, но заметно задерживает появление мутаций резистентности к ТАМ (см. IV главу). Мало того, вирусы, имеющие мутацию M184V, обладают повышенной чувствительностью (гиперчувствительностью) к TDF и AZT. Такие взаимодействия мутаций пока еще трудно объяснить, однако практическое их значение вполне очевидно - подобное поведение мутации M184V дает основание для сохранения ЗТС в схеме лечения, несмотря на присутствие мутаций устойчивости к нему, ведь схема в целом оказывается успешной, и вирусная нагрузка поддерживается на низком уровне. Есть данные о том, что «защитное» действие мутации M184V не ограничивается отсрочкой появления ТАМ, но также отдаляет появление мутаций резистентности к препаратам других классов: ННИОТ (EFV- K103N, V106M в RT) и ИП (APV - I54M/L/V в PR).

 
Посмотреть оригинал
< Пред   СОДЕРЖАНИЕ   ОРИГИНАЛ   След >