Виды мутаций устойчивости ВИЧ

Итак, в ходе формирования лекарственной устойчивости ВИЧ появление устойчивых штаммов у пациента практически всегда сопровождается более или менее выраженным снижением фитнеса вируса. Мутации, которые при этом непосредственно обусловливают лекарственную устойчивость, называются первичными и действительно чаще всего отбираются первыми.

Очень часто для приобретения вирусом свойства резистентности одной

первичной мутации недостаточно, и требуются две-три для того, чтобы вирус стал устойчивым (это особенно характерно для ингибиторов протеазы и ННИОТ нового поколения); этот вопрос подробнее будет рассмотрен ниже. Объединение мутаций в составе одного генома происходит последовательно путем «добавления» к отобранным в предыдущих циклах размножения либо в результате рекомбинации и в любом случае требует времени.

Под действием селективного фактора - лекарства эволюция ВИЧ продолжается, и наступает черед отбора вторичных мутаций. Эти мутации, как правило, никак не влияют на уровень лекарственной устойчивости первично резистентного вируса, однако тем или иным способом компенсируют его сниженную жизнеспособность, благодаря чему ферменты вируса - мишени лекарств восстанавливают энзиматическую активность. Продолжение этого эволюционного процесса может

даже привести к формированию вируса, размножающегося лучше «дикого» варианта - но, как помнит читатель, только в присутствии препарата.

Примерами вторичных мутации в обратной транскриптазе могут служить S68G и M230I; впрочем, о вторичных мутациях чаще все же говорят, имея в виду мутации резистентности к ИП, к числу наиболее известных из них относятся 101, 63Р, 71VH77I.

Параллельно с эволюционным процессом роста фитнеса происходит другой процесс, который генерирует мутантные варианты, обладающие повышенной резистентностью к тому же препарату. Эти мутации обычно не отражаются на фитнесе вируса, зато каждая из них позволяет ему все более уверенно выдерживать присутствие препарата. Так происходит накопление мутаций резистентности, эффект которых суммируется, результатом чего становится образование высокоустойчивых штаммов.

Эти два процесса, происходящие под действием одного и того же селективного фактора, идут одновременно, дополняя друг друга и нередко объединяясь. Основным механизмом этого единения, как легко догадаться, является рекомбинация; итогом ее может стать формирование вариантов ВИЧ, обладающих высоким уровнем резистентности и вполне достаточным фитнесом.

Скорость накопления устойчивых вариантов под действием терапии определяется, во-первых, содержанием в популяции предсуществующих квазивидов-мутантов до начала лечения и, во-вторых, степенью их преимущества (резистентности и фитнеса) по отношению к «дикому» варианту. Немалую роль играет также эффективность остальных препаратов схемы, ведь те из них, к которым у вируса нет устойчивости, потенциально способны сдержать эволюционный процесс, снижая вирусную нагрузку и ограничивая, таким образом, возможности отбора.

 
Посмотреть оригинал
< Пред   СОДЕРЖАНИЕ   ОРИГИНАЛ   След >