Резервуары ВИЧ и их роль в лекарственной устойчивости

О резервуарах ВИЧ уже шла речь в этой книжке, поэтому читателю уже известно, что существование резервуаров - главная причина необходимости пожизненной антиретровирусной терапии, по крайней мере, с применением средств, имеющихся в современном арсенале.

Определенный вклад вносят клетки-резервуары в образование устойчивых штаммов вируса; более того, именно в этих клетках велика вероятность установления условий, благоприятствующих селективному отбору резистентных вирусов.

Это может происходить оттого, что лекарственные препараты проникают в разные ткани неодинаково - классическими примерами являются генитальный тракт и центральная нервная система, где концентрации лекарств нередко оказываются субоптимальными в отношении ингибирования размножения ВИЧ (см. VI главу). В условиях неполного подавления репликации резистентные формы ВИЧ получают возможность эволюционировать, хотя масштабы вирусной популяции и, соответственно, скорость такой эволюции снижена по сравнению с более «быстрым» Т-клеточным компартментом.

Эти же компартменты во многих случаях являются естественными «заповедниками» (санктуариями) для вируса, будучи практически неуязвимыми для иммунной системы. «Бесконтрольное» размножение в отсутствие селекции со стороны цитотоксических клеток создает дополнительные возможности для эволюции ВИЧ.

Главная роль резервуаров, впрочем, заключается не в формировании резистентности ВИЧ, а в сохранении (архивации) резистентных вариантов вируса. Динамическая природа резервуаров и способ их образования (см. I главу) приводят к тому, что каждый вариант ВИЧ, образующийся в ходе развития инфекции, включая «дикие» и лекарственно-устойчивые, поступает в резервуарный фонд и сохраняется в течение всего последующего времени. Каждый из вариантов ВИЧ, хранящихся в этом гигантском пожизненном архиве, может быть активирован в любой момент инфекции.

Сейчас уже не вызывает сомнений то, что именно этим объясняется быстрое возрастание вирусной нагрузки в случае отмены терапии: вирус «дикого» типа (чувствительный), хранившийся в архиве, возобновляет репликацию, как только селективное давление со стороны лекарства исчезает. Скорость, с которой это происходит, убеждает в том, что речь идет именно об архивированных, а не вновь образовавшихся в результате реверсии к «дикому» генотипу вирусах (как уже упоминалось выше, на это времени понадобилось бы гораздо больше).

Аналогичный результат можно наблюдать и в тех случаях, когда в течение достаточно длительного времени терапия носит субоптимальный характер: устойчивый вариант ВИЧ постепенно замещается «диким». Интересно, что соотношение чувствительных и устойчивых вариантов ВИЧ, хранящихся в клетках (по данным анализа провирусной ДНК), определяется продолжительностью субоптимальной терапии.

Для анализа резистентности ВИЧ стандартными методами пока используется только плазма крови, то есть РНК свободных вирусных частиц. Однако, как очевидно для читателя, именно провирусная ДНК содержит полный «архив» вирусных генетических вариантов, как «диких», так и устойчивых. Это обстоятельство делает клеточный компартмент идеальным объектом для анализа «потенциала резистентности» пациента; особенно важно это может быть в тех случаях, когда информация о прошлых схемах лечения ограничена.

Итак, резервуар долгоживущих клеток у каждого ВИЧ-инфицированного пациента отражает гетерогенную популяцию вируса. Разнообразие этого резервуара носит динамический характер, который определяется способом архивирования циркулирующих вариантов ВИЧ в ходе его размножения. Архивированные, в том числе лекарственноустойчивые варианты ВИЧ сохраняются в течение продолжительного времени (иногда в течение всей жизни) и способны быстро «восстанавливаться» в селективных условиях. Важно отметить, что в ходе успешной терапии в условиях полного подавления размножения вируса новые устойчивые варианты не образуются.

Вопрос о том, опасна ли остаточная виремия, волнует врачей не на шутку и является предметом многолетних споров. Очевидных свидетельств ее непосредственного влияния на ход патогенеза пока не получено, однако не следует забывать, что иммунная система оказывается дезорганизованной, как правило, еще до начала терапии. Возможно, именно поэтому она «не замечает» присутствия низких титров вирусных антигенов и не пытается их элиминировать (или пытается, но безуспешно). Результатом становится хроническое поступление в организм инфицированного человека множества вирусных компонентов, задействованных в развитии инфекции (др120, др41, Tat, Rev, Nef, Vpr и Vpu), а это означает, что даже незначительная хроническая виремия может служить причиной формирования органной или клеточной патологии, такой как сердечно-сосудистые заболевания, почечная и печеночная недостаточность.

Итак, эволюция ВИЧ в пределах инфицированного организма человека определяется скоростью размножения вируса, частотой мутаций его генома, рекомбинационными событиями, а также селекционным воздействием факторов хозяина и лекарственных препаратов. Разнообразие ВИЧ зависит также от времени нахождения его в организме хозяина, то есть периода от момента заражения до назначения анализа генотипа.

Основу для эволюционного формирования лекарственно-устойчивых штаммов ВИЧ составляет репликация вируса, а точнее сказать, ее недостаточное подавление. Причины этого будут рассмотрены в следующих главах и включают:

  • • фармакокинетические характеристики лекарственного препарата, не позволяющие ему эффективно проникать в клетки-мишени (включая резервуары);
  • • взаимодействие препаратов;
  • • недостаточная приверженность пациента курсу лечения;
  • • генетические особенности пациента, связанные с метаболизмом препаратов;
  • • первичное инфицирование устойчивым штаммом вируса.
 
Посмотреть оригинал
< Пред   СОДЕРЖАНИЕ   ОРИГИНАЛ   След >