Значение естественного полиморфизма ВИЧ

Вопрос о том, какую роль могут сыграть существующие генетические различия между вариантами ВИЧ в лечении, диагностике и профилактике ВИЧ- инфекции, всегда волновал ученых и практиков. Предположения о наличии значимых особенностей у подтипов ВИЧ касались практического всего: способности вирусов к передаче от инфицированного лица неинфицирован- ному (трансмиссивность), скорости прогрессирования инфекции и особенностей патогенеза, выявляемо- сти генома вирусов и антител к ним, эффективности лечения, возможности формирования и характера лекарственной устойчивости. Fla многие из вопросов уже получены ответы, другие пока ждут своей очереди.

Понадобилось немало времени, чтобы убедиться в том, что биологические свойства вариантов ВИЧ различаются очень незначительно, если только о различиях вообще можно говорить. К собственно биологическим свойствам принято относить тропизм

вирусов (в узком смысле - сродство к CCR5 либо CXCR4 корецепторам), а также тканевую и клеточную специфичность; как выяснилось после долгих споров, все вирусы заражают чувствительные клетки в условиях in vitro и in vivo приблизительно с одинаковой эффективностью. Достоверных различий в использовании корецепторов CCR5 и CXCR4 между подтипами не выявлено.

Что касается эпидемического потенциала подтипов ВИЧ-1, то в первую очередь заметим, что сведения, касающиеся различий в трансмиссив- ности подтипов ВИЧ, очень скудны и несистематичны. Существующие данные о некоторых различиях между подтипами и рекомбинантами основаны на разрозненных наблюдениях за сравнительной частотой и скоростью передачи ВИЧ-инфекции между партнерами.

В частности, некоторые авторы склонны считать, что отдельные подтипы преимущественно ассоциированы со способами заражения, например, подтип В распространяется главным образом в результате осуществления гомосексуальных контактов и внутривенного употребления наркотиков, в то время как подтип С и рекомбинант CRF01_AE имеют тенденцию к гетеросексуальной передаче. По нашему мнению, к подобным заявлениям следует относиться с осторожностью. Известно, что географическое движение подтипов ВИЧ определялось в первую очередь миграционными процессами, и попадание их в тот или иной регион земного шара носило случайный характер. В доминировании подтипов на разных территориях важнейшую роль играл так называемый «эффект основателя»: в первую очередь распространялся и впоследствии доминировал тот вариант, который первым попал на ту или иную территорию. Социальные условия и традиции значительно различаются между странами, так же как и преобладающие пути передачи ВИЧ; это и послужило основой для наблюдаемых кажущихся «ассоциаций». Хорошо понятный пример - эпидемия ВИЧ-инфекции в России и соседних странах, практически полностью детерминированная заражением вирусом подтипа А. В первые годы эпидемии этот вариант вируса встречался практически только у потребителей наркотиков, однако сейчас он с таким же успехом передается гетеросексуальным путем.

Среди достоверных исследований можно отметить проведенные в Северной Америке и Юго-Восточной Азии работы, когда было показано, что подтип С и рекомбинант CRF01_AE гетеросексуальным путем передаются легче, чем подтип В. По некоторым данным, вирус подтипа С в больших концентрациях содержится в вагинальном секрете; возможно, этим объясняется его быстрое распространение в мире, несмотря на позднее начало - этот вирус впервые обнаружили спустя 10 лет после открытия вируса подтипа В. Напротив, гомосексуальный путь передачи ВИЧ подтипа В оказался «облегченным» по сравнению с подтипом С в Южной Америке. При сравнении частоты вертикальной передачи ВИЧ в работах африканских авторов более «агрессивным» по отношению к подтипу D оказался подтип А.

Как бы то ни было, даже если различия между подтипами существуют, очевидно, что они не вносят большого вклада в облик мирового эпидемического процесса. Особенности характера поведения, связанного с риском, и наличие ИППП играют существенно большую роль и остаются главным фокусом мероприятий по контролю передачи ВИЧ.

Несколько более убедительными представляются исследования, касающиеся прогрессии заболевания (имеется в виду ее связь с патогенностью и вирулентностью ВИЧ). Так, в Уганде пациенты, инфицированные ВИЧ подтипа D и рекомбинантами,

включающими фрагменты генома этого подтипа, быстрее достигали стадии СПИДа и раньше умирали от этого синдрома, чем инфицированные ВИЧ подтипа А. Скорость снижения числа CD4+ Т-клеток без лечения у подтипа D была достоверно выше в 4 раза по сравнению с подтипами А и В. Наблюдения о более высокой вирулентности ВИЧ подтипа D по сравнению с подтипом А подтверждались и в работах кенийских авторов, которые продемонстрировали двукратную разницу риска смертельного исхода среди инфицированных женщин. Относительная «слабость» подтипа А в сравнении с подтипами С, D и G показана в работах, выполненных в Сенегале; прогрессирование CRF01_AE к СПИДу также происходило быстрее, чем у подтипа В. Все эти наблюдения, однако, не нашли подтверждения в наблюдениях европейских авторов за мигрантами - выходцами из африканских стран.

Наиболее отчетливые и достоверные различия в патогенности ВИЧ наблюдаются, конечно, между вирусами, принадлежащими к разным типам 1 и 2: для ВИЧ-2 характерными являются сниженная вирусная нагрузка, относительно медленное снижение числа CD4+ Т-клеток и отсроченная клиническая прогрессия.

Есть некоторые данные, которые свидетельствуют о повышении вирулентности ВИЧ-1 за 30 лет наблюдений за ним; это касается ускорения снижения числа CD4+ Т-клеток и повышения ВН. Данные были получены в результате многолетнего анализа клинических случаев, вызванных вирусом подтипа В, и сведения о поведении других подтипов были бы как нельзя кстати для прояснения этого важного вопроса.

Опасения, касающиеся недостаточной эффективности выявления антител, возникновение которых вызвано разными вариантами ВИЧ, давно уже сняты - все существующие на сегодняшний день серологические тест-системы выявляют генетические варианты ВИЧ-1 одинаково хорошо, а для дифференциальной диагностики ВИЧ-2-инфекции разработаны и прекрасно себя зарекомендовали специальные тесты.

Внедрение молекулярных тестов для определения наличия провирус- ной ДНК в педиатрической инфекции и мониторинга вирусной нагрузки проходило не без трудностей. Проблема здесь в том, что различия в молекулярной структуре вирусов могут сказаться на эффективности распознавания их генома праймерами и зондами - непременными компонентами молекулярных диагностику- мов. В первые годы их применения действительно отмечались случаи недостаточной чувствительности качественных (ДНК) и количественных (РНК) тестов применительно к вирусам неВ-подтипов (в частности - к подтипу А в России), и это вполне объяснимо - ведь все эти тесты были разработаны в развитых странах Европы и США, где преобладает подтип В, на который они и были ориентированы в первую очередь.

После того, как стало очевидно различие в эффективности выявления ДНК и РНК между подтипами ВИЧ, все производители учли это обстоятельство. Решение проблемы включало в себя, прежде всего, выбор максимально консервативных областей для амплификации (например, методом ПЦР) либо разработку принципиально новых подходов к идентификации генома ВИЧ, не зависящих от подтиповых особенностей вирусов. Результаты не замедлили сказаться, и на сегодняшний день можно с уверенностью утверждать, что имеющиеся на рынке тест-системы одинаково приспособлены для выявления ДНК и РНК всех генетических вариантов ВИЧ. В отношении количественной оценки ВИЧ-1 разных подтипов пока еще единого мнения нет, и некоторые авторы по-прежнему считают, что точность оценки вирусной нагрузки для подтипа В отличается от таковой для неВ-подтипов и рекомбинантных форм ВИЧ-1.

Наконец, утвердительный ответ получил и ответ на вопрос, в равной ли мере эффективны лекарственные препараты в отношении разных подтипов ВИЧ. Все АРВП, имеющиеся в арсенале терапии сегодня, одинаково действуют на все вирусы как в условиях in vitro, так и in vivo некоторые особенности существуют у ВИЧ-2 (за более подробной информацией читателя отсылают к специальной литературе).

В полной мере полиморфизм генома ВИЧ проявляет себя тогда, когда дело доходит до интерпретации результатов анализа генотипа вируса и мутаций лекарственной устойчивости. Проблема заключается не только в том, что у разных вирусов возникают разные мутации - этот феномен не так уж распространен, и важность его еще предстоит оценить. Однако есть и другая сторона вопроса - мутации могут предсуществовать в составе генома вируса, который никогда не испытывал селекционного давления препаратов, будучи результатом естественного полиморфизма; отличить их от мутаций, возникших в результате селекции, не представляется возможным. Это явление, серьезно осложняющее интерпретацию генотипа ВИЧ, будет более подробно рассмотрено в VI главе.

 
Посмотреть оригинал
< Пред   СОДЕРЖАНИЕ   ОРИГИНАЛ   След >