Рекомбинация и ее роль в эволюционном процессе

Другим важнейшим источником разнообразия ВИЧ является процесс рекомбинации - так называют процесс обмена участками генома между разными вариантами вируса. Этот процесс, разумеется, происходит и у других вирусов, однако в жизни ВИЧ он играет особую роль. Дело в том, что одной из характерных особенностей

ВИЧ является возможность суперинфекции.

Известно, что в развитии абсолютного большинства вирусных инфекций на ранних стадиях патогенеза вырабатывается иммунный ответ в виде антител и цитотоксических лимфоцитов, который способен в последующем защитить организм от повторного инфицирования другим штаммом того же вируса. После заражения ВИЧ в ходе патогенеза инфекции эффективный иммунный ответ так и не формируется. Именно это обстоятельство делает возможным инфицирование двумя вариантами ВИЧ - одновременно или последовательно с небольшим интервалом, а это, в свою очередь, составляет базу для последующей рекомбинации между генетическими вариантами вируса. Именно так развиваются события, когда образуются новые рекомбинантные формы ВИЧ; в этом случае речь идет о заражении человека разными вариантами ВИЧ. Та же схема может быть применима и к одному и тому же организму, когда речь идет о формировании резистентных штаммов вируса, только все рассуждения буду происходить применительно к заражению клетки.

Для того, чтобы событие рекомбинации совершилось, два варианта ВИЧ должны попасть в одну клетку и вступить в цикл размножения. Как выяснилось, это событие происходит совсем не редко; хотя заражается сравнительно небольшая часть чувствительных клеток (около 1%), большинство из них содержит не одну копию провирусной ДНК, а несколько. Этот факт связывают с передачей ВИЧ по типу «клетка- клетка» в ходе формирования вирусологического синапса, и вероятность того, что эти провирусные молекулы

будут различаться между собой (принадлежать разным квазивидам), очень велика.

После завершения жизненного цикла ВИЧ два разных генома упаковываются в одну новую частицу (процесс димеризации), и она оказывается гетерозиготной. Собственно рекомбинация происходит в начале следующего цикла размножения, когда гетерозиготный вирус, проникнув в новую клетку-мишень, приступает к обратной транскрипции.

Сама природа этого процесса благоприятствует обмену участками между геномами, ведь в ходе синтеза двуцепочечной ДНК на матрице РНК фермент- обратная транскриптаза обязательно совершает «прыжки» с одного конца молекулы на другой (подробно см. список рекомендуемой литературы). Такая стратегия необходима для дупликации(удвоения) длинного концевого повтора - LTRHa обоих концах генома (они нужны бывают позднее на этапе интеграции) и в принципе может затрагивать как одну, так и обе вирусные РНК-матрицы. Важным условием является низкая процессивность обратной транскриптазы - этот «ленивый» фермент подолгу задерживается на одном месте и легко «соскакивает» с матрицы.

Итогом этой «рассеянности» обратной транскриптазы становится формирование цепочки кДНК, состоящей из двух (или более при условии многократной смены матрицы) частей от разных геномов. Достройка второй цепи ДНК завершает процесс образования рекомбинанта (кроссинго- вера) - с провирусной ДНК теперь будут считываться уже только рекомбинантные РНК.

Вопрос о существовании «горячих точек» рекомбинации, то есть участков генома, в первую очередь подверженных кроссинговеру, не решен до сих пор. Если они и существуют, то их локализация, как это бывает у других

вирусов, должна определяться вторичной структурой РНК и способностью некоторых ее участков задерживать движение фермента (предполагается, что такая задержка будет способствовать «соскакиванию»). Пока подтверждения этому не получено, и хотя «горячие» участки в условиях in vitro можно при желании обозначить, скорее всего, их обнаружение связано не с повышенной склонностью к «перекресту», а с действием эволюционного отбора: более жизнеспособные среди формирующихся рекомбинантных вирусов выживают и потому обнаруживаются.

Важность рекомбинационного процесса в природной эволюции ВИЧ

трудно переоценить, поскольку именно он позволяет многократно ее ускорить. Благодаря рекомбинации вирусов стремительно увеличивается их разнообразие (вариабельность), и не случайно наибольшая частота встречаемости рекомбинантов отмечена в регионах Африки, где совместно циркулируют все подтипы ВИЧ (см. Следующий раздел). В свою очередь, повышение потенциала вариабельности позволяет популяции ВИЧ быстрее отвечать на изменения селекционного давления - иммунного либо фармакологического.

Рекомбинация играет чрезвычайную роль и в формировании лекарственной устойчивости ВИЧ, позволяя объединять мутации в пределах одного генома. Вероятность одновременного и даже последовательного возникновения нескольких замен в одном геноме достаточно низка, и формирование штаммов с множественной устойчивостью - чаще всего следствие рекомбинационного процесса. В результате объединения мутаций может также быть повышен уровень устойчивости либо компенсировано снижение жизнеспособ-

ности вируса, ставшее результатом приобретения мутации резистентности. Таким образом, процесс рекомбинации ВИЧ становится ускорителем эволюции мутаций резистентности и распространения «благоприятных» для вируса мутаций между индивидуумами.

Так сочетанное действие мутационных и рекомбинационных событий становится базой для эволюции ВИЧ как в природных условиях, так и в условиях «искусственных», то есть под действием лекарственных препаратов.

 
Посмотреть оригинал
< Пред   СОДЕРЖАНИЕ   ОРИГИНАЛ   След >