Эволюция мутаций

Судьба мутаций складывается по- разному. В полном соответствии с теорией Дарвина некоторые из мутаций оказываются «вредными», то есть так или иначе снижают жизнеспособность вируса. Такие вирусы не выдерживают конкуренции уже в ближайших циклах размножения, практически не дают потомства и уходят из популяции «незамеченными». Большинство мутаций носят нейтральный характер («эволюционный шум»), хотя об их «нейтральности» в последнее время много спорят ученые - ведь даже при условии, что замены аминокислоты в результате мутации не происходит, структура РНК обязательно претерпевает изменения, а они способны отразиться в последующем на эффективности экспрессии белков. Наконец, лишь очень небольшое число мутаций способны придать вирусу дополнительные преимущества, повышая его жизнеспособность (фитнес - см. Ill главу) например, в условиях иммунного давления или антиретровирусной терапии. Две последние группы становятся участниками эволюционных событий в популяции ВИЧ в пределах одного хозяйского организма (intra-host evolution), а также между индивидуумами (inter-host evolution).

К условиям, которые выступают в роли факторов эволюционного отбора, относятся способность к заражению клеток (в первую очередь связанная с эффективностью взаимодействия с рецепторами), иммунный ответ (в первую очередь клеточный), а также лекарственные препараты. Схема движения популяции квазивидов изображена на рисунке.

Воздействие каждого фактора создает «горлышко бутылки» (см. далее), в результате преодоления которого популяция обогащается вариантом вируса, обладающим преимуществом в присутствии этого фактора. Дальнейшая эволюция происходит уже главным образом за счет именно этого варианта, и в меняющихся условиях происходит последовательное присоединение мутаций. Если события развиваются в присутствии лекарственного препарата, то вирус начинает приобретать мутации лекарственной устойчивости.

Единичные мутации редко приводят к полной потере чувствительности; по сути, единственным исключением из этого правила является мутация M184V, способная сделать вирус практически нечувствительным к ламивудину; для всех прочих мутаций характерным является накопительный эффект. Это означает, что при условии продолжающегося воздействия лекарства вирус продолжает наращивать резистентность, приобретая все новые и новые мутации устойчивости к этому препарату.

На начальных этапах мутации лекарственной устойчивости, как правило, отрицательно сказываются на способности вируса к размножению, и вирусная нагрузка устойчивого вируса невысока. Тем не менее, в последующем ситуация выправляется за счет присоединения мутаций, восстанав-

ливающих репликативную способность вируса, что приводит к некоторому повышению ВН. На этом фоне происходит новый раунд мутационного процесса, который может привести к дополнительному повышению резистентности, и такое попеременное повышение устойчивости и репликативной способности может продолжаться длительное время. В популяции при этом одновременно будут присутствовать все эволюционные варианты вируса, но соотношение их будет определяться колебаниями условий: при достаточных концентрациях препарата преобладать будут устойчивые формы вируса, при субоптимальных (см. далее) на авансцене может вновь появиться «дикий» вариант.

Накопление мутаций - реально происходящий в природе процесс, однако если бы дело ограничивалось только мутационными изменениями, эволюция ВИЧ происходила бы довольно медленно. Известно, однако, что устойчивость формируется быстро, и даже множественно устойчивые штаммы могут сформироваться за считанные недели и месяцы. Все дело в том, что мутации - не единственный путь к вариабельности ВИЧ.

 
Посмотреть оригинал
< Пред   СОДЕРЖАНИЕ   ОРИГИНАЛ   След >