Латентность ВИЧ и резервуары инфекции

В первые годы после изобретения ВААРТ у многих специалистов появилась надежда на то, что, снижая вирусную нагрузку, можно постепенно прийти к полному уничтожению ВИЧ в организме человека в течение 2-3 лет. Этой надежде не суждено было сбыться - она потерпела крах еще в 1995 году, когда впервые был обнаружен интегрированный провирус в покоящихся CD4+ Т-клетках, не продуцирующих вируса. Такие клетки называют латентно инфицированными. Пул латентно инфицированных клеток образуется на очень ранних стадиях инфекции и существует в организме независимо от эффективности антиретровирусной терапии.

Свойством уходить в латентное состояние обладают и другие вирусы, однако у ВИЧ нет генов, которые могли бы погружать его в «летаргический сон» с полным выключением размножения. С появлением высокочувствительных методов определения вирусной нагрузки стало очевидным, что в ходе естественного течения ВИЧ-инфекции даже на асимптома- тической стадии, когда обычными методами вирус выявить не удается, его размножение продолжается. Несмотря на относительно эффективный контроль со стороны иммунной системы, она оказывается неспособной полностью прекратить репликацию ВИЧ либо перевести ее в истинное латентное состояние, как это бывает при других инфекциях. На всех стадиях инфекции ВИЧ параллельно существует в двух ипостасях - латентном состояниии состоянии активной репликации.

Строго говоря, различают два варианта латентности - преинтеграци- онную и постинтеграционную. Первый вариант включает в себя совокупность событий, которые происходят, когда вирус заражает клетку, выполняет программу обратной транскрипции и формирования преинтеграционного комплекса (PIC) (подробнее см. главу 4), однако не делает самого глав-

ного - интеграции провируса в хозяйскую ДНК. В такой клетке продукции ВИЧ не происходит, и хотя сама клетка, «впустившая» в себя вирус, неминуемо погибнет в результате апоптоза (обычно это происходит в течение нескольких дней), на состоянии вирусной популяции это никак не скажется. Такая цепочка событий - совсем не редкость; некоторые исследователи считают, что именно так заканчивается 99% случаев с чувствительными клетками.

В клетке, завершившей этап интеграции, на этом может все закончиться, и вируса она производить тоже не будет, однако такая ситуация от предыдущей принципиально отличается, поскольку геном ВИЧ останется в клетке навсегда и нужный момент может выступить в роли матрицы для новых вирусных частиц; это состояние и называют постинтеграционной, или истинной латентностью ВИЧ. Этот феномен, по сути, является главным препятствием на пути полного и безоговорочного уничтожения ВИЧ под действием современных средств терапии.

Результатом лечения ВИЧ-инфекции становится значительное снижение вирусной нагрузки, при этом число продуктивно инфицированных клеток в лимфоидной ткани также резко снижается. Тем не менее, даже в случае полного успеха многолетней непрерывной терапии, у всех без исключения пациентов можно обнаружить остаточный уровень продукции вируса и латентно инфицированные клетки. Как выяснилось, именно этот клеточный пул обеспечивает персистенцию ВИЧ в условиях максимального подавления ее продукции и одновременно выступает в роли резервуара, сохраняющего все варианты вируса, возникающие в ходе его микроэволюции.

Наиболее хорошо охарактеризованным резервуаром ВИЧ являются покоящиеся CD4+ Т-клетки памяти, имеющие фенотип CD45RO. Инфицирование таких клеток, как принято считать, происходит в тот момент, когда они переходят из состояния активации в состояние покоя; в этот короткий период жизни Т-клеток они еще пермиссивны для заражения, но уже не способны экспрессировать вирусный геном. Вскоре после этого события клетки «сворачивают» программу активного биосинтеза и переходят в латентное состояние, характеризующееся низким уровнем транскрипции РНК и продукции всех белков, в том числе и вирусных. Свою способность к продукции ВИЧ они сохраняют и могут быть реактивированы в результате встречи с антигеном или действия цитокинов.

Таким образом, механизм латентности реализуется для вируса, попавшего в активированные Т-клетки, успешно осуществившего реакцию обратной транскрипции и успевшего встроить провирус в хозяйскую хромосому («опознавательный знак» таких клеток - наличие провирусной ДНК). Небольшую часть резервуара составляют Т-клетки с наивным фенотипом CD45RA.B целом клетки, содержащие вирус в интегрированном состоянии, составляют меньшинство среди латентно инфицированных Т-клеток (ЛИТК), зато главная характеристика этих резервуаров - высокая стабильность.

Формирование Т-клеточных резервуаров происходит уже на ранних стадиях инфекции и продолжается

в течение всей жизни пациента. Все это время ЛИТК практически не экспрессируют белков ВИЧ и поэтому не распознаются цитотоксическими клетками иммунной системы. Прожив чуть больше полугода (время полужизни CD4+ Т-клеток памяти составляет в среднем 44 месяца), такая клетка либо гибнет, либо делится вместе с провирусом, обеспечивая ему практическое «бессмертие».

Как выяснилось сравнительно недавно, среди всех инфицированных клеток памяти можно выделить два пула: один из них (центральные клетки памяти) существует неопределенно долго и не склонен к делению, другой (транзиторные клетки памяти) периодически размножается простым делением, тем самым поддерживая постоянство содержания провируса.

Теоретический расчет срока полного уничтожения (эрадикации) ВИЧ в организме с учетом срока жизни латентно инфицированных клеток составил 60-70 лет - и это без учета низкого уровня остаточной репликации вируса. Эта репликация, тем не менее, происходит всегда и связана главным образом с редкими эпизодами реактивации латентных клеток, когда оживляется продукция всех белков, включая вирусные. Причиной реактивации может быть встреча со специфическим антигеном или цитокиновая

стимуляция.

Ситуация осложняется тем, что, кроме Т-клеток, в качестве резервуаров могут быть использованы другие клетки и компартменты организма - клетки Лангерганса, макрофаги, дендритные клетки, микроглиальные клетки мозга, естественные киллеры, почечный эпителий и др. Каждый из этих видов клеток способен поддерживать продукцию ВИЧ и тем вносить вклад в его разнообразие. Если эта продукция происходит в условиях применения антиретровирусной терапии, во всех указанных компартментах могут образовываться мутантные варианты.

 
Посмотреть оригинал
< Пред   СОДЕРЖАНИЕ   ОРИГИНАЛ   След >