Современные представления о патогенезе ВИЧ-инфекции

Отличительной чертой ВИЧ-инфекции, как хорошо известно читателю, является постепенное и неотвратимое снижение числа CD4+ Т-клеток. Ранние гипотезы иммунодефицита связывали этот феномен с прямым (цитопатическим) действием вируса на зараженные им клетки. Интенсивное изучение поведения ВИЧ в клетках позволило пролить свет на многие и многие аспекты его биологии, но одновременно с этим становилось понятно, что уничтожением только зараженных клеток объяснить наблюдаемое явление массовой гибели хелперов нельзя, поскольку большинство из гибнущих клеток (около 99%) оказались незараженными (это явление принято называть bystander effect, в вольном переводе «смерть свидетеля»). Для осознания и интерпретации этого факта понадобилось кардинально пересмотреть представления о ведущих факторах патогенеза ВИЧ-инфекции.

Ранние события патогенеза и активация иммунной системы. Центральной характеристикой острой ВИЧ-инфекции является высокая вирусная нагрузка (ВН); причина ее, по всей очевидности, состоит в том, что иммунный ответ на ВИЧ на этой стадии еще не сформирован, и вирус имеет возможность размножаться беспрепятственно. Ситуация усугубляется тем, что именно в период формирования иммунного ответа, и прежде всего клеточного его звена, закономерно образуется большое число активированных CD4+ Т-клеток, которые как раз и являются главной мишенью вируса. По окончании острого периода ВН снижается примерно в 100 раз за счет достигнутого частичного иммунного контроля, с одной стороны, и истощения пула активированных клеток, с другой стороны.

На фоне высоких значений вирусной нагрузки отмечается резкое и значительное снижение числа CD4+ Т-клеток, причиной которого являются два феномена - перераспределение из кровотока в лимфоузлы и массивная деструкция клеток, которая происходит главным образом также в лимфоузлах; это, в свою очередь, неблагоприятно сказывается на состоянии самих лимфоузлов и в последующем оказывает негативное влияние на формирование прочих звеньев иммунного ответа. Согласно распространенной современной точке зрения, именно эти события являются

отправной точкой гиперактивации - ключевого события патогенеза ВИЧ- инфекции. Проявлением хронической активации становится формирование поверхностных маркеров CD4+ Т-клеток, в числе которых - Ki67, HLA- DR, CD25 и CD38. Их наличие и степень экспрессии, как оказалось, способны прогнозировать прогрессию заболевания лучше, чем это делает показатель вирусной нагрузки. Параллельно с этим в активированное состояние приходят и другие иммунные клетки, включая В-клетки, CD8+ Т-клетки (цитотоксические клетки) и естественные киллеры (NK), что позволяет говорить о состоянии хронической гиперактивации иммунной системы. Естественным завершением состояния активированных клеток, как известно, является апоптоз, или самоуничтожение клеток.

Причины этого феномена понятны не до конца. Показано, что отправной

точкой активации в культуре клеток является репликация вируса. Известно, что инфицирование покоящихся клеток (а точнее, клеток, переходящих в состояние покоя, или состояние клеток памяти) приводит, как правило, к латентной инфекции; результатом активации таких клеток становится возобновление продукции вирусных частиц. Также известно, что активация иммунных клеток приводит к повышению экспрессии корецепто- ров - как CXCR4, так и CCR5 (см. далее). Это, в свою очередь, повышает не только уровень продукции вируса, но и интенсивность апоптоза CD4+ Т-клеток. Таким образом, процессы репликации и активации иммунных клеток являются взаимозависимыми и усиливают друг друга на протяжении всего течения ВИЧ-инфекции, создавая «заколдованный круг», разорвать который при естественном течении заболевания невозможно.

Назначение ВААРТ, как правило, сопровождается некоторым снижением содержания маркеров активации, что лишний раз доказывает связь между этим показателем и уровнем репликации вируса. Тем не менее, даже самая успешная терапия не приводит к отмене этого феномена, более того, уровень активации независимо от эффективности лечения продолжает постепенно повышаться, а это, по- видимому, означает, что ведущим звеном активации является не размножение ВИЧ само по себе. Лидирующим на сегодняшний день является предположение об определяющей роли явления транслокации микробов (microbial translocation) в желудочно- кишечном тракте (ЖКТ) в качестве причины гиперактивации.

Эта теория объясняет состояние хронической активации иммунной системы, наблюдаемое при ВИЧ-инфекции, повышением проницаемости слизистой оболочки кишечника, которое, как считают сторонники теории, вызвано непосредственным воздействием вирусных продуктов, образующихся в многочисленных лимфоузлах ЖКТ, на клетки эпителия. Это, в свою очередь, приводит к хронической стимуляции иммунитета липополисаха- ридами микробной флоры кишечника, причем начинается этот процесс очень рано и уже не прекращается в ходе развития инфекции.

Альтернативная гипотеза, объясняющая причины гиперактивации, связывает этот феномен с дефицитом Т-регуляторных CD4+ клеток, ответственных за поддержание иммунного ответа. Их число действительно резко снижается в периоде ранней ВИЧ-инфекции, также как и функциональные свойства, что в конечном счете способно привести к дисрегу- ляции иммунного ответа и активации. Проявляется это формированием

значительного числа цитолитических клеток с фенотипом CD8+/CD38high/ HLA-DR+, сопряженного с прогрессией заболевания.

В пользу этого предположения говорят многие факты; так, у пациентов из группы длительных непрогрес- соров клеток число Т-регуляторных клеток также сохраняется близко к норме, при этом маркеры активации у них также снижены. Тем не менее, говорить о значении этого показателя для гиперактивации пока рано, тем более, что одного численного значения здесь будет недостаточно, поскольку идентификация поверхностных маркеров Т-регуляторных клеток ничего не говорит об их функциональности, а она может быть снижена и при нормальном числе клеток. Вопрос о роли этих клеток еще предстоит выяснить в будущем.

Популяция CD8+ Т-клеток на

первый взгляд страдает меньше, чем CD4+ как в количественном, так и в функциональном отношении. Роль

цитотоксических клеток (CTL) в периоде острой инфекции хорошо изучена, и именно благодаря им удается сдержать и по окончании острой фазы обратить рост вирусной нагрузки. Эти клетки появляются в кровотоке еще до сероконверсии и пика нагрузки, быстро размножаются и так же быстро сокращают объем собственной популяции после установления стабильного (как правило, низкого) уровня репликации ВИЧ.

Парадоксальным образом ВИЧ вызывает довольно сильный клеточный иммунный ответ, и высокоэффективные CD8+ Т-клетки можно обнаружить на протяжении всего курса инфекции. Поскольку этот пул клеток также подвержен гиперактивации, скорость их размножения и скорость гибели повышены в ходе ВИЧ-инфекции. Проблема неэффективности цитотоксического ответа на ВИЧ в целом, то есть неспособность CTL ограничивать размножение ВИЧ на стадии хронической инфекции, связана в первую очередь с высоким уровнем изменчивости вируса, при этом даже эффективный ответ «не успевает» за появлением все новых и новых вариантов ВИЧ и направлен всегда против «вчерашнего» вируса. Более подробную информацию читатель получит из других специализированных источников.

R5- и Х4- вирусы. Как уже говорилось, ВИЧ имеет возможность инфицировать разные клетки, однако делает это крайне неравномерно; одни варианты вируса предпочитают размножаться в макрофагах, другие выбирают для себя Т-клетки и другие клеточные мишени инфекции; интенсивность размножения также сильно варьирует. В большой степени это зависит от сродства вирусов к CCR5- либо CXCR4- корецепторам на поверхности клеток; в зависимости от этого выделяют CCR5- (R5) и CXCR4 (Х4)- тропные вирусы. На ранних этапах

патогенеза ВИЧ-инфекции большинство вирусов имеют макрофагальный RS-фенотип, но позднее часто появляются Х4-варианты, способные инфицировать «бессмертные» Т-клетки в культуре.

Природа такого «переключения» (coreceptor switch) остается невыясненной. Спорной также является природа низкой трансмиссивности Х4- вирусов по сравнению с R5: по одному из предположений, некие свойства ви- рионов Х4 ограничивают их передачу от человека к человеку, по другой версии, передача осуществляется одинаково, но вскоре после нее Х4-вирусы элиминируются по не вполне понятным причинам.

Хорошо известно, что появление Х4- вирусов знаменует собою начало периода прогрессирования ВИЧ-инфекции и СПИДа, однако и здесь имеется неопределенность - ведь этот феномен может быть как причиной снижения иммунитета, так и его следствием; аналогии здесь проводятся между Х4 и оппортунистическими инфекциями, когда микроорганизм может размножаться лишь при условии иммунокомпрометации хозяина. Еще больше усложняется картина, если принять во внимание, что Х4-вирусы можно встретить примерно у 50% пациентов, а у других они так никогда и не появляются; это означает, что наличие Х4-вариантов ВИЧ не является обязательным условием прогрессии ВИЧ-инфекции.

Компартментализация ВИЧ. Так называют распределение ВИЧ между разными клетками, тканями и органами инфицированного организма. Основным клеточным компартментом размножения ВИЧ, конечно, становятся Т-клетки, имеющие на поверхности С04-рецептор. Предпочтение при заражении ВИЧ отдает активированным клеткам, то есть именно тем, которые призваны уничтожать инфицированные вирусом клетки. Хроническая активация иммунной системы увеличивает число активированных мишеней для ВИЧ, что, в конечном счете, приводит к снижению общего числа CD4+ Т-клеток и функции иммунной системы.

Активными участниками патогенеза ВИЧ-инфекции становятся также антиген-презентирующие клетки (АРС) - дендритные клетки (DC) и макрофаги, однако их роли заметно различаются. Мишенями для ВИЧ могут быть и те, и другие, потому что CD4- рецепторы у них есть. Тем не менее, DC - профессиональные АРС, постоянно присутствующие в лимфоузлах, в реальности редко выступают в роли продуцентов вирусных частиц, а вместо этого способствуют контакту вирио- нов и CD4+ Т-клеток и таким образом принимают участие в диссеминации ВИЧ в организме. В макрофагах вирус, напротив, действительно размножается, хотя и на невысоком уровне; кроме этого, они могут выступить в роли резервуаров инфекции (см. далее).

Анатомическая компартмента- лизация определяется клеточным составом органов. Поскольку более 50% Т-клеток сосредоточено в ЖКТ, причем многие из них активированы, именно этот объект страдает в первую очередь и больше всех. Репликация на ранних стадиях ВИЧ начинается в лимфоузлах ЖКТ, постепенно диссеминируя в другие ткани и органы и формируя резервуары инфекции. Важным объектом поражения ВИЧ является ЦНС, где находятся клетки микроглии и Т-клетки цереброспинальной жидкости. О влиянии феномена компартментализации на формирование резистентных штаммов ВИЧ речь пойдет в Vl-ой главе.

Итак, на протяжении развития патогенетического процесса ВИЧ-инфекции вирус постоянно претерпевает изменения, связанные с формированием иммунного ответа, распределением в пределах организма и изменением сродства к разным клеткам. Размножаясь в Т-лимфоцитах лимфоузлов кишечника в периоде первичной инфекции, вирус вызывает серьезный дефицит этих клеток, сказывающийся на последующих стадиях патогенеза. По окончании этой стадии устанавливается стабильный уровень вирусной нагрузки, и происходит это в значительной степени благодаря включению механизмов врожденного и приобретенного иммунитета - гуморального и клеточно-опосредованного. После этого диверсификация вирусного генома продолжает усиливаться под действием трех основных факторов:

  • 1) неточность механизмов репликации ВИЧ («эволюционный шум»);
  • 2) клеточный и гуморальный иммунный ответ и 3) адаптация вируса к разным типам клеток. Обо всем этом подробно читатель узнает в последующих главах. Перечисленные события индивидуальной эволюции ВИЧ приводят к появлению значительного разнообразия популяции вируса, формированию рекомбинантных вариантов, а также резервуаров, хранящих память о всех изменениях генома ВИЧ в пределах организма.
 
Посмотреть оригинал
< Пред   СОДЕРЖАНИЕ   ОРИГИНАЛ   След >