Основные мишени антиретровирусной терапии

С вирусологической точки зрения, основная цель специфической терапии ВИЧ-инфекции состоит в том, чтобы максимально ограничить размножение вируса. Это необходимо не только для того, чтобы сократить число вновь инфицируемых клеток и спасти их от непосредственного поражения - ведь известно, что подавляющее большинствоСЭ4+ Т-лимфоцитов при ВИЧ-инфекции гибнут, не будучи инфицированными (см. далее).

Современные представления о патогенезе ВИЧ-инфекции главной причиной их гибели полагают гиперактивацию иммунных клеток, и хотя окончательные причины ее предстоит прояснить, уже сейчас понятно, что в этом процессе задействованы многие вирусные белки, синтезирующиеся на разных этапах жизненного цикла ВИЧ и обладающие собственными патогенными возможностями как внутри, так и вне клеток. Это означает, что для успешного подавления патогенетического процесса следует стремиться ингибировать каждый этап и ограничивать активность каждого участника размножения вируса, и только таким образом можно предотвратить наблюдаемое в ходе

ВИЧ-инфекции системное поражение иммунной системы.

Следуя путем ВИЧ в клетке, можно наметить основные этапы и соответствующие им мишени подавления размножения вируса. К ним относятся:

  • связывание и проникновение в клетку; на этом этапе мишенями могут быть клеточные рецепторы и корецепторы, белки слияния и поверхностные белки вириона;
  • обратная транскрипция; традиционная мишень этого этапа - обратная транскриптаза;
  • интеграция; основной мишенью является интеграза, однако множество других мишеней можно наметить среди клеточных и вирусных белков - помощников этого процесса;
  • транскрипция и трансляция;наиболее сложный для ингибирования процесс, поскольку он обеспечивается клеточными белками и не имеет специфики, то есть имеет отношение не только к размножению ВИЧ, но и ко всем прочим внутриклеточным процессам биосинтеза;
  • сборка; на ранних этапах мишенью может стать процесс нарезания предшественников, на более поздних придется подключить дополнительные соображения, поскольку сборка - процесс неферментативный;
  • почкование; вирусные ферменты также не имеют к этому отношения, значит, здесь также нельзя обойтись без ингибирования клеточных белков.

Идеальным способом подавления репликации ВИЧ стало бы одновременное и полное выключение всех вирусных ферментов, а заодно и ингибирование ВИЧ-ассоциированной функции клеточных белков-помощников (но только без ущемления их основных обязанностей). Современная антиретровирусная терапия пока не располагает такими возможностями, и число мишеней, так же как и этапов размножения ВИЧ, подвергающихся специфическому подавлению при лечении, все еще ограничено.

В качестве своих целей ВААРТ выбирает наиболее очевидные объекты, то есть основные вирусные белки, принимающие участие во внутриклеточном размножении ВИЧ. В первую очередь это все три фермента вируса, а также вирусные и хозяйские белки, участвующие в присоединении вирусных частиц к клетке. Нет сомнений в том, что перечень возможных способов воздействия на цикл репликации ВИЧ еще далеко не исчерпан и будет расширяться. В частности, большой интерес в качестве объекта ингибирования вызывают неструктурные белки ВИЧ, главная роль которых в цикле размножения заключается в том, чтобы осуществлять привлечение клеточных белков (факторов), способствующих репликации ВИЧ, либо противодействовать тем из них, которые репликации препятствуют (см. далее в этой главе).

В настоящее время для лечения ВИЧ-инфекции доступны четыре группы антиретровирусных препаратов: нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ), ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ), ингибиторы протеазы (ИП), ингибиторы интегразы (ИИ), ингибиторы слияния (энфувир- тид) и антагонисты корецепторов. На испытаниях находятся ингибиторы прикрепления (блокаторы молекул CD4), вместе с двумя предыдущими группами препаратов они составляют класс ингибиторов проникновения. Кроме них, испытываются препараты, действие которых направлено на этап созревания, а также несколько новых препаратов с принципиально отличающимися от всех предыдущих механизмами действия (см. главу IV). Механизмы действия ферментов и других вирусных белков в цикле размножения ВИЧ будут подробнее рассмотрены в той же главе.

Препараты всегда применяются в комбинациях, причем минимальное число их в схеме равно трем (трите- рапия), так как эффективности двух и тем более одного препарата, как правило, бывает недостаточно; обычно применяются либо препараты, воздействующие на разные мишени, либо препараты одного класса, нацеленные на разные участки одного и того фермента. Общее число зарегистрированных препаратов, включая комбинированные, достигает 30 и продолжает увеличиваться, хотя и медленнее, чем в первые годы внедрения ВААРТ.

Эффективность ВААРТ в целом неуклонно растет, как в отношении лечения ВИЧ-инфекции, так и в отношении профилактики ее передачи. Тем не менее, о полном и всеохватном подавлении размножения вируса речь не идет, так как остаются главные проблемы лечения ВИЧ-инфекции - побочные эффекты, резистентность и латентность. Потребность в разработке новых препаратов сохраняется, вирус продолжает эволюционировать, и конца этой «гонке вооружений» не видно. Объектами воздействия новых препаратов становятся и старые, и новые мишени, и среди них - клеточные белки, на которых мы очень коротко остановимся.

 
Посмотреть оригинал
< Пред   СОДЕРЖАНИЕ   ОРИГИНАЛ   След >