Депрессивные расстройства

Депрессия - это психическое состояние, характеризующееся подавленностью, нарушениями внимания, сна и аппетита. Депрессия может сопровождаться ощущением тревоги и возбуждения или, наоборот, приводить к апатии и безразличию к окружающему. Страдающие депрессивным расстройством испытывают отчаяние и беспомощность, часто у них возникают мысли о самоубийстве, поэтому клинически выраженная депрессия требует лечения. Различают несколько форм депрессии, из которых наиболее известными и часто встречающимися являются большая (униполярная) депрессия и биполярное аффективное расстройство (БАР), известное как маниакально-депрессивный психоз. При биполярном расстройстве периоды подавленности и плохого настроения сменяются фазами повышенной активности и приподнятого настроения, сопровождающимися часто неадекватным поведением. Депрессия является широко распространенным заболеванием, ее иногда называют "простудой" среди психических заболеваний. В связи с разнообразием проявлений и невозможностью учета всех больных, поскольку не каждый обращается к врачу, установить точную встречаемость заболевания довольно трудно. В США, например, от депрессии страдает не менее 5% населения. Женщины болеют депрессией примерно в 2 раза чаще, чем мужчины. Биполярное расстройство регистрируется у 1% населения. Уже давно было замечено, что депрессия имеет тенденцию концентрироваться в отдельных семьях. Родители, дети, сиблинги депрессивных больных имеют гораздо более высокий риск заболевания, чем в популяции в целом. Исследования близнецов демонстрируют гораздо более высокую конкордантность М3 близнецов по сравнению с ДЗ близнецами [Kendler К. S., Gardner С. О., Neale М. С., Prescott,С. А., 2001].

Близнецовые исследования позволяют более определенно оценить значимость собственно генетического компонента. Анализ показывает, что монозиготные, или однояйцевые близнецы проявляют большую конкордантность в отношении БАР, чем дизиготные, или двуяйцовые близнецы. Показатель конкордантности у монозиготных близнецов составляет 60- 80%, в то время как у дизиготных близнецов тот же показатель равен 20- 30%. Среди приемных детей БАР соответствует показателям биологических, а не приемных родителей. Исследования показывают, что БАР в некоторых семьях является наследственным заболеванием. Изучение монозиготных близнецов выявляет уровень конкордантности в 40-70%. С одной стороны, эти данные подтверждают наследственный характер заболевания, с другой, можно сказать, что риск развития БАР не бывает фатальным. Особенно заметные различия относятся к биполярному расстройству. Риск развития БАР и реккурентной депрессии у лиц с различной степенью наследственной отягощенности расстройствами аффективного спектра суммирован на рисунке 34.

Однако нужно отметить, что результаты генетических исследований депрессии значительно варьируют в зависимости от диагностических подходов и применяемых методов. Наследуемость биполярного психоза сопоставима с наследуемостью шизофрении, тогда как по униполярной депрессии данные весьма противоречивы. Наследуемость повторяющейся депрессии выше, чем наследуемость единичных эпизодов. Остается открытым вопрос, является ли униполярная депрессия единым заболеванием или представляет собой целую группу расстройств. Депрессивные расстройства настолько варьируют по характеру, симптомам, тяжести протекания, связи с другими нарушениями, что многие склонны считать депрессию гетерогенным заболеванием. Было замечено, что в семьях наряду с депрессивными расстройствами часто встречаются тревожные состояния

(генерализованная тревога, панические и фобические расстройства). Исследования близнецов, проведенные в Швеции и Австралии в последние годы, позволяют предположить, что в основе тревожных и депрессивных расстройств лежат общие генетические причины. Некоторые исследователи считают, что и тревога, и депрессия являются количественными признаками, имеющими нормальное популяционное распределение, и зависят от действия многих генов с малыми эффектами. Для поиска возможных локусов тревоги-депрессии в настоящее время в качестве подходящей модели пользуются шкалой невротизма Айзенка, поскольку она позволяет тестировать большие группы родственников в короткие сроки. В исследовании Kendler K.S. с коллегами [Kendler K.S., Karkowski I.M., Prescott С.А., 1998], проведенном на 1000 пар женщин-близнецов, фиксировалась информация о стрессогенных событиях жизни и наличии эпизодов депрессии в течение 1 года после события. Оказалось, что такие события, как смерть близких родственников, насилие, развод или расстройство брака, серьезные семейные конфликты в 10 раз увеличивают вероятность начала депрессии в течение того же месяца, что и произошедшее событие. Генетическая предрасположенность повышает частоту заболевания депрессией

Риск развития биполярного аффективное расстройство и рекуррентной депрессии у монозиготных и дизиготных близнецов

Рис. 34. Риск развития биполярного аффективное расстройство и рекуррентной депрессии у монозиготных и дизиготных близнецов.

Молекулярно-генетические исследования 90-х годов биполярных аффективных расстройств и шизофрении выявили несколько локусов, с которыми обнаружено статистически значимое сцепление этих заболеваний. Некоторые из таких локусов оказались общими и для биполярных расстройств, и для шизофрении. Так, недавно получены данные, предполагающие сцепление биполярных психозов и шизофрении с одними и теми же маркерами на хромосоме 18р [Berrettini W.H., Ferraro T.N., Goldin L.R. et al., 1994]. На локусе 13q32 [Detera-Wadleigh S.D., Badner J.A. et al., 1999] обнаружил сцепление биполярных аффективных расстройств с маркерами, для которых ранее было показано сцепление с шизофренией [Blouin J.L., Dombroski В.A., Nath S.K. et al., 1998]. Один из синдромов, который характеризуется сердечными нарушениями, дисморфологией лица и неспособностью к обучению (velo-cardio-fasial syndrome), обусловлен делецией 22ql 1. Кроме этих отклонений, у больных наблюдаются различные психические заболевания, включая шизофрению и биполярные аффективные расстройств. Психические нарушения при этом синдроме, по-видимому, связаны с изменениями в гене (или генах) в локусе 22q 11, что подтверждается данными о сцеплении с этим локусом шизофрении [Pulver А.Е., Nestadt G., 1994] и биполярных расстройств [Lachman Н.М., Kelsoe J.R., Remick R.A. et al., 1996]. Кроме того у ряда пациентов с шизофренией имеется делеция 22q 11 [Yamagishi Н., Garg V., Matsuoka R. et al., 1999]. Совпадение локусов, для которых показано сцепление с шизофренией и биполярными аффективными расстройствами, позволяет предположить, что в развитии этих заболеваний участвуют одинаковые гены. Однако при эпидемиологических исследованиях не было обнаружено увеличения риска развития биполярных расстройств среди родственников первой степени родства у больных шизофренией, и наоборот. По-видимому, это предполагает существование лишь частичного перекрывания в предрасположенности к этим заболеваниям. Иными словами, в развитии каждого из этих заболеваний участвует, по крайней мере, один общий ген и ряд генов, специфичных для шизофрении и для биполярных аффективных расстройств.

Генетические исследования последнего времени не разделяют собственно наследственные факторы и факторы окружающей среды. Сходство проявлений заболевания у родственников необязательно связано только с наличием общих генов. Нужно учитывать наличие общих факторов окружающей среды, начиная с внутриутробных и перинатальных условий и заканчивая психологическими особенностями. Так, обобщая результаты ряда исследований В.Е. Голимбет [2003] указывает, что «в целом влияние окружающей среды на риск возникновения шизофрении носит эпигенетический характер: это либо генетически опосредованные различия в восприимчивости к средовым воздействиям, либо обусловленное средой влияние на экспрессию гена». Таким образом, наличие только генетического предрасположения признают недостаточным для возникновения шизофрении даже сторонники генетической теории ее происхождения, в связи с чем исследователи полагают необходимым поиск механизмов, «запускающих» существующую предрасположенность к ней [Stabenau J.R., 1977]. Не случайно ряд исследователей обратили свое внимание на психосоциальные факторы, называя их «надбиологической сферой» развития человека, которая, передаваясь от поколения к поколению по иным каналам, нежели генетическая информация, записанная в молекулах ДНК (а именно - через образы людей, убеждения, этические нормы, эстетические вкусы и т. д.), модулирует (в простейшей форме — возбуждает или тормозит) генетически обусловленные задатки [Александровский Ю.А., 2000, цит. по Коцюбинский. А.П., Скорик А. И. Аксенова И. О. и др., 2004.]. Всё выше сказанное о влиянии генетических и средовых факторах в полной мере можно отнести и к депрессивным расстройствам.

Депрессия, также как и шизофрения, по-видимому, является муль- тифакториальным наследственным заболеванием сложной природы.

Общность молекулярно-генетических и средовых факторов в развитии заболеваний шизофренического и аффективного спектров представлено на рисунке 35.

Общность молекулярно-генетических и средовых факторов в развитии заболеваний шизофренического и аффективного спектров (по Ross С. A., Russell М. L., Reading S. A. J. et al., 2006)

Рис.35. Общность молекулярно-генетических и средовых факторов в развитии заболеваний шизофренического и аффективного спектров (по Ross С. A., Russell М. L., Reading S. A. J. et al., 2006).

Dysbindin - Дисбиндин, или дистробревин-связывающий белок-1 (англ. Dysbindin, dystrobrevin-binding protein 1, DTNBP1) - белок, составляющий часть дистрофин-ассоциированного белкового комплекса в клетках скелетных мышц. Дисбиндин также обнаруживается в нейронах, особенно в аксональных пучках и некоторых аксональных терминалах, например, в мозжечке и гиппокампе.

Neuregulin - Нейрегулины— семейство белков, выполняющих разнообразные функции в процессе развития нервной системы. Нейрегулины связаны с эпидермальным фактором роста (англ. Epidermal Growth Factor, EGF). У млекопитающих обнаружено 4 гена — NRG1, NRG2, NRG3, NRG4, каждый из которых кодирует свою группу белков — нейрегулины- 1, нейрегулины-2, нейрегулины-3 и нейрегулины-4. Нейрегулины воздействуют на семейство трансмембранных рецепторов ЕгЬВ, включающее рецепторы EGF, ЕгЬВ2, ЕгЬВЗ, ЕгЬВ4 (рисунок 36).

Семейство нейрегулинов

Рис. 36. Семейство нейрегулинов

Посредством этого нейрегулины вызывают рост и дифференциацию эпителиальных, нейронных, глиальных и иных типов клеток. Сигнальные пути нейрегулин-ErbB играют ключевую роль в регулировке пролиферации и дифференциации Шванновских клеток, формирующих миелиновый слой в периферической нервной системе.

DISCI или Disrupted In Schizophrenia 1 («Нарушенный при шизофрении-1») — белок, кодируемый одноимённым геном. Мутации, нарушающие функционирование белка, связаны как с шизофренией, так и с другими психическими расстройствами [Blackwood D.H. Fordyce А., Walker М. Т., 2001] При их воспроизведении в животных моделях обнаруживаются типичные для шизофрении отклонения [Hikida Т., Jaaro-Peled Н., Seshadri S., et al., 2007].1 Нарушение молекулярных взаимодействий, в которых участвует DISCI, может играть роль в развитии шизофрении, биполярного расстройства и депрессии. [Chubb J.E., Bradshaw N.J., Soares DC. et al., 2008]. Исследования сцепленного наследования и полиморфизмов противоречивы и говорят о незначительном вкладе функциональных вариантов гена в общий риск развития шизофрении. [Gene Overview of All Published Schizophrenia Association Studies for DISCI]. Механизм действия белка DISCI активно исследуется. Известно, что DISCI взаимодействует с несколькими белками, регулирующими рост клеток, их передвижение, рост аксонов, участвует в транспорте белков в аксональные окончания/51 а также регулирует активность фермента PDE4B. Пик концентрации DISCI в мозге наблюдается на поздних фетальных стадиях, в период развития коры головного мозга.

В 1990 году при генетическом исследовании Шотландской семьи, в которой на протяжении нескольких поколений отмечалось большое количество психических заболеваний, была обнаружена хромосомная транслокация, ассоциированная с психотическими расстройствами [St Clair D., Blackwood D., Muir W., et al., 1990].

В 2000 Millar et. al. изолировали и секвенировали транслокацию, обнаружили два нарушенных ею гена и дали им названия - DISCI и DISC2. Ген DISC2 кодирует структурную молекулу РНК, являющуюся антисенсом к DISCI; его предположительная роль - регулировка экспрессии первого гена. Связь некоторых полиморфизмов DISCI с повышенным риском развития шизофрении, обнаруженная впервые при генетическом анализе населения Шотландии, была позднее отмечена в исследованиях населения Финляндии, Японии, Тайваня. Данные исследований противоречивы, и при крупном полногеномном сканировании воздействие предположительных риск-вариаций DISCI, а также других генов риска, остаётся незначительным. По состоянию на конец 2006 года, несколько групп были заняты разработкой и изучением DISCI-трансгенных и нокаутных мышей [Ishizuka К., Раек ML, Kamiya A., Sawa А.,2006; Kvajo М., McKellar Н., Arguello Р.А., et al., 200]. В начале 2007 года была раскрыта вспомогательная роль DISC 1 в транспорте белков, необходимых для удлинения аксонов. Нарушение этого механизма может составлять часть этиологии шизофрении и других психических расстройств.

DAOA - Активатор оксидазы D-аминокислот или G72 (англ.Э- amino acid oxidase activator, DAOA, G72, LG72, SG72) - белок, обнаруживаемый в разной концентрации в головном мозге, спинном мозге, яичках. Альтернативный сплайсинг гена G72, возможно, порождает несколько вариантов белка. Наиболее длинный из известных вариантов, LG72, состоит из 153 аминокислот. С геном G72 перекрывается другой ген, G30. Ген G72 и локус G72/G30 интересны своей возможной связью с развитием шизофрении и биполярного paccrpoftcTBafDetera-Wadleigh SD, McMahon FJ., 2006; Gene Overview of All Published Schizophrenia-Association Studies for DAOA; Zhang Z, Li Y, Zhao Q, Huang K, 2009]. В крупном исследовании 2008 года, гаплотипы риска шизофрении оказались ассоциированы также с клинической депрессией и тревожностью[Рле18с11е1 М., Beckmann L., Strohmaier J. et al., 2008]. Ген G72 был обнаружен в 2002 году в ходе исследования генетического региона 13q22-q34, ассоциированного с шизофренией [Chumakov I, Blumenfeld М, Guerassimenko О., 2002]. С тех пор множество исследований, за несколькими исключениями, подтвердили ассоциацию гена G72 с болезнью [Gene Overview of All Published Schizophrenia-Association Studies for DAOA]. Предполагаемое взаимодействие продукта гена с оксидазой D-аминокислот (DAO) дало белку его название. Однако это взаимодействие наблюдалось лишь in vitro, локализацию же белка в клетках уточнить не удавалось. В 2007 году эксперимент, проведённый in vivo, показал, что LG72 локализован исключительно в митохондриях и не подтвердил взаимодействия белка с оксидазой D- аминокислот, содержащейся в пероксисомах [Kvajo М., Dhilla A., Swor D.E., 2008]. Аналог человеческого гена G72 обнаружен лишь у приматов, и уже в первой работе была отмечена его быстрая эволюция: открытая рамка считывания гена у шимпанзе почти вполовину короче человеческой.

По мнению Ross С. A., Russell М. L., Reading S. A. J. et al. [2006] генетическая уязвимость очень близко сцеплена с шизофренией и особенно с шизофреническим дефицитом вовлекаются в патогенетические процессы связанные с развитием, в то время как гены, сцепленные с аффективным фенотипом в большей степени вовлекаются патофизиологические процессы, связанные с нейромодуляцией. Промежуточные фенотипы вовлечены в процессы пластичности. Мутации генов DISCI и нейрорегулина-1 могут затрагивать целый ряд фенотипов и молекулярных взаимодействий. Высказываемое авторами мнение достаточно близко к концепции уязвимость

- диатез - стресс - болезнь, разрабатываемой А. П. Коцюбинским с соавт. (2004).

 
Посмотреть оригинал
< Пред   СОДЕРЖАНИЕ   ОРИГИНАЛ   След >