Генетические исследования в психиатрии

В настоящее время генетические подходы в психиатрии используются для решения определенных как научных, так и практических клинических проблем, имеющих отношение к систематике психических расстройств, медико-генетическому консультированию и терапии.

Генетические подходы в изучении психических расстройств

Классификация клинических форм того или иного психического заболевания обычно сопряжена с большими трудностями, обусловленными сложностью фенотипов, неясностью этиологии и патогенеза, а также ориентацией почти исключительно на клинический метод как основной инструмент систематизации расстройств. Для психических болезней с наследственным предрасположением при построении генетически обоснованной систематики клинических форм возникают две проблемы. Одна из них связана с проверкой адекватности существующей систематики генетическим данным, другая проблема заключается в создании генетической систематики и определении отвечающих ей критериев диагностики.

Решение первой проблемы, т.е. проверка генетической общности между выделенными на клиническом уровне отдельными формами того или иного психического заболевания, осуществляется с помощью вычисления показателей, которые указывают на долю общих генов. Существование высоких генетических корреляций между формами может быть обусловлено как реальной генотипической однородностью всех больных данным психическим заболеванием, так и следствием неадекватной клинической группировки, при которой выделенные формы отражают вторичные аспекты патологии, когда они сами являются генотипически гетерогенными. В связи с этим необходим поиск критериев дифференциации таких клинических форм, которые отражали бы максимально однородные группы больных, а генетическая корреляция между отдельными формами была бы настолько минимальной, насколько это допускает реальная генетическая система подверженности к проявлению психозов.

Рассмотрим эти положения на примере генетической общности шизофрении. Полученные к настоящему времени факты свидетельствуют о том, что синдромальная классификация форм шизофрении не отражает генотипически разные группы. Так, доля общих генов при кататонической и гебефренической формах равна 90 %, а при простой форме, в случае сопоставления с указанными формами и параноидной — около 70 % от общих генов. В большей степени генотипически различающиеся формы позволяет выявить классификация, основанная на дифференциации типов течения шизофрении. В этом случае доля общих генов при непрерывно текущей, приступообразно-прогредиентной, рекуррентной шизофрении равна примерно 30 %, т.е. генетически они различаются больше.

Еще более показательна оценка генетической общности болезни Альцгеймера и сенильной деменции. Доля общих генов в этом случае оказалась равной 12 %, что свидетельствует, с одной стороны, о различии этих заболеваний, а с другой — о наличии общих генов-модификаторов. Данные молекулярно-генетических исследований этих заболеваний о генах, вовлеченных в детерминацию этих заболеваний и находящихся в разных хромосомах, соответствуют такому предположению.

Проблемы систематики и диагностики различных клинических форм психических заболеваний могут быть решены и с помощью комбинированного применения методов генетического анализа и многомерной статистики. Кластерный анализ матрицы обобщенных расстояний между больными в этом случае является инструментом объективной группировки индивидов на фенотипически сходные внутри себя группы. Для этой цели могут быть использованы обобщенные расстояния для объединения в кластер лиц, имеющих между собой наименьшие расстояния. Если такая группировка осуществляется по генетически информативным признакам, то полученная классификация больных приближается к формированию генотипически однородных групп. Таким способом можно построить объективную классификацию клинических форм заболевания. При этом степень дифференциации на клинические формы зависит от полноты охвата различных проявлений заболевания. С помощью дискриминантного анализа можно получить критерии диагностики для отнесения конкретных больных в одну из полученных групп. В свою очередь генетикокорреляционный анализ выделенных клинических форм позволяет дать генетическую интерпретацию полученной классификации, т.е. оценить степень генетической общности между клиническими формами.

Еще в XIX веке врачи психиатры рассматривали в качестве возможных причин психических расстройств три фактора: наличие травмирующих событий, длительное воздействие неблагоприятной обстановки и внутреннее состояние организма, включая наследственную предрасположенность. Неблагоприятная комбинация внутренней предрасположенности к болезни и каких-либо жизненных обстоятельств может приводить к тому, что будет превышен некий порог, после которого развивается картина заболевания. В дальнейшем эти положения позволили сформулировать концепцию «уязвимость - диатез - стресс - заболевание» [Meehl Р.Е., 1962, 1990; Zubin J, Spring В., 1977; Neuckhterlienen К. H et al. 1994; Коцюбинский. А. П и др., 2004]. В наиболее обобщенном виде суть уязвимость - диатез - стрессовых теорий может быть сведена к допущению существования у индивидуума сенситивности (уязвимости / диатеза) проявляющейся снижением уровня стрессоустойчивости т.е. толерантности [Laury G., Mierlo J. А. М., 1969] по отношению ко многим воздействиям, играющим роль стрессоров, под влиянием которых развивается болезнь [Коцюбинский. А. П и др., 2004]. Модель «уязвимость - стресс» получила дальнейшее развитие, когда был сформулирован постулат о непостоянстве уровня уязвимости во времени и чередовании в жизни человека временных интервалов повышения и понижения уязвимости. Из этого постулата следует, что дебют или рецидив заболевания в общем случае является следствием взаимодействия трёх факторов: 1) повышенной уязвимости (возможно и так уже изначально повышенной); 2) относительного повышения интенсивности стрессовых событий; 3) действия адаптивных/ компенсаторных механизмов организма (как биологических, так и психологических) [Коцюбинский. А. П. и др., 2004].

Несмотря на то, что во многих исследованиях было доказано значение наследственных факторов в генезе психических заболеваний, их конкретная роль до настоящего времени во многом остается неясной. Отмечается генетическая гетерогенность и полигенность большинства психических заболеваний, в частности это относится к таким болезням, как шизофрения, маниакально-депрессивный психоз, болезнь Альцгеймера. Лишь немногие заболевания связаны с определенным генотипом. В настоящее время для изучения роли наследственности наиболее широкое распространение получили генетическое консультирование, использующее генеалогические методы, а также методы цитогенетических, биохимических, молекулярно-биологических исследований.

Наиболее изучены хромосомные нарушения. Среди лиц, страдающих тяжелой формой слабоумия, в 15-18% случаев имеются хромосомные изменения. Примером таких аномалий являются хорошо известные клиницистами четко очерченные клинические синдромы: синдром Дауна (21- трисомия), синдром Клайнфелтера (XXY), синдром Шерешевского- Тернера (Х0), синдром Эдвардса (18-грисомия), синдром Патау (13- трисомия). К другим хромосомным аберрациям относятся такие нарушения, при которых общее число хромосом может оставаться нормальным, а изменяется структура самой хромосомы: транслокации (обмен сегментами между хромосомами), делеции (отсутствие части хромосомы), кольцевые хромосомы и т.д. Число возможных перестроек практически неисчислимо. Причины возникновения хромосомных аберраций пока еще недостаточно изучены. К факторам, способствующим возникновению хромосомных аберраций, относят ионизирующее излучение, тяжелые инфекции и интоксикации, эндокринные нарушения, психические травмы, воздействие ряда химиопрепаратов и некоторых физиотерапевтических методов лечения. Наиболее точно установленным фактором является возраст родителей, особенно матерей. Важную роль играет факт скрытого носительства хромосомных нарушений у родителей (сбалансированные транслокации, мо- заицизм). Для обнаружения хромосомных аберраций и других изменений хромосом используются цитогенетические исследования. Перспективным методом профилактики хромосомной патологии является антенатальная диагностика- исследование клеток амниотической жидкости на 16 -18-й неделе беременности или клеток хориона в более ранние сроки. Внедрение антенатальной диагностики в широкую практику с охватом контингентов повышенного риска позволит значительно сократить частоту рождения детей с хромосомными заболеваниями.

Одним из методов активного выявления наследственной патологии является проведение просеивающих (скрширующих) программ среди новорожденных и специальных групп населения, основанных на применении экспресс-методов диагностики ряда наследственных болезней (фенил- онурия, галакгоземия, муковисцидоз, гипотиреоз, гомоцистинурия, ейци- нозидр.).

Использование клинико-генетического метода позволяет поставить точный диагноз, раскрыть генетическую гетерогенность наследственных болезней, дает возможность при стертых формах клинической картины диагностировать наследственное заболевание или наследственную предрасположенность

Согласно последним данным, возникновение и развитие такого психического заболевания, как шизофрения, зависит не от одного, а от нескольких генов, действующих согласованно. Исследования нуклеотидной последовательности ДНК больных шизофренией и членов их семей выявили ряд изменений в генетическом материале, по-видимому, отвечающих за склонность к шизофрении. Эти изменения затрагивают гены, которые кодируют белки, участвующие в передаче сигналов между нейронами в головном мозге. Идентифицированы также генетические изменения, возможно, обусловливающие склонность к большой депрессии и МДП. Кроме того, мутации в гене НОХА -1, по-видимому, ответственные за склонность к аутизму (известно, что этот ген среди других определяет развитие мозга на ранних стадиях). Среднепопуляционная частота мутаций в гене НОХА -1 равна 20%, а среди больных аутизмом - 40%. Несмотря на то, что наличие мутантного гена НОХА-1 удваивает риск развития аутизма, более 99,5% людей, обладающих им, не проявляют никаких признаков заболевания, а 60% больных не несут этого гена. Шизофрения или аутизм вряд ли связаны с дефектами в каком-то определенном наборе генов, необходимом и достаточном для начала патологического процесса. Первопричины могут быть разными. Это справедливо и в отношении биполярного расстройства и большой депрессии. Каждое из заболеваний может представлять собой целый комплекс тесно связанных друг с другом расстройств, которые имеют сходные симптомы и физиологические особенности, но различаются в деталях - отклонения могут быть серьезными или почти несущественными, по-разному поддаваться лечению. Предположим, что за склонность к данному психическому заболеванию отвечают изменения в 10 разных генах, но ни одно из них по отдельности не является необходимым и достаточным условием возникновения патологического процесса (именно такая ситуация характерна для аутизма). Различные комбинации измененных генов могут приводить к увеличению вероятности сходных, но не идентичных форм данного заболевания, и найти корреляцию между всеми этими комбинациями и формами невероятно трудно. Однако благодаря технологиям, разработанным во время реализации проекта «Геном человека», ученые могут быстро определить, в чем именно состоит уникальность ДНК любого индивидуума. Используя ДНК-чипы (подложки с зафиксированными на них тысячами ДНК-зондами), можно выяснить, какие белок-кодирующие гены активны в той или иной клетке или ткани. Использование микро- и нанотехнологий позволяет многократно повысить возможности по обнаружению и анализу сверхмалых количеств различных веществ. Одним из вариантов такого рода устройства является "лаборатория на чипе" (lab on a chip). Это пластинка, на поверхности которой упорядоченно размещены рецепторы к нужным веществам, например, антитела. Прикрепление молекулы вещества к рецептору выявляется электрическим путем или по флюоресценции. На одной пластинке могут быть размещены датчики для многих тысяч веществ.

Можно рассмотреть перспективы использования генетического тестирования на примере новых данных о выявлении в ряде мировых лабораторий генов, вовлечённых в процесс развития шизофрении. Большинство исследований акцентировались на участках хромосом, выявленных ранее, и использовали различные методы, чтобы выявить конкретный участок сцепления, идентифицировать однонуклеотидные замены (SNP - Single nucleotide polymorphism) (рисунок 29) внутри этого участка, найти их ассоциацию с шизофренией и идентифицировать гены-кандидаты, содержащие ассоциированные SNP и гаплотипы (комбинации SNP).

Исландская фирма deCODE Genetics первой провела широкомасштабное исследование генома, подтвердившее информацию о сцеплении с шизофренией 8 хромосомы (8р). Затем ученые идентифицировали несколько маркеров в гене нейрегулина 1 (NRG1), образующих основной гаплотип, показавший значительную ассоциацию с шизофренией.

В случае SNP гетерогенность первичной структуры ДНК проявляется в однонуклеотидных различиях аллелей

Рис. 29. В случае SNP гетерогенность первичной структуры ДНК проявляется в однонуклеотидных различиях аллелей.

Почти идентичный паттерн был обнаружен и в популяции Шотландии. Straub с коллегами изучали в ирландских семьях сцепленный участок внутри широкой области сцепления 6р и использовали семейный ассоциативный анализ SNP и гаплотипов для идентификации гена дисбиндина (DTNBP1). Очень важные ассоциации были найдены для SNP в 4, 5 и 6 нитронах. Исследование, проведенное в Германии, подтвердило ассоциацию одной из SNP и гаплотипа, состоящего из трех SNP. Однако выводы, сделанные в результате этих исследований, расходились в отношении того, какие аллели, редкие или частые, чаще всего передаются для каждого маркера. Чумаков И.М. с сотрудниками создали карту SNP области 13q22— 34 и установили несколько ассоциаций с шизофренией как SNP, гак и гаплотипов содержащегося в ней G72, нового гена, специфичного для приматов. Затем с помощью дрожжевой дигибридной системы был идентифицирован белок D-аминоацилоксидаза (DAAO), который взаимодействует с G72. DAAO сам сцеплен с шизофренией, и комбинация генотипов DAAO/G72 оказывает на развитие заболевания синергический эффект. Изучение регулятора передачи сигнала О-белка-4 (RGS4), локализованного в области Ц21-22, было вызвано тем, что исследование на микрочипах выявило снижение его экспрессии при шизофрении. Были идентифицированы 26 SNP, затрагивающих RGS4, некоторые из них, расположенные в 5'-нетранслируемой области и в 1 интроне, обнаружили ассоциацию с шизофренией. Ассоциация была показана на трех семейных примерах, хотя и для несколько различных паттернов. Liu с сотрудниками доложили о наличии комплексного паттерна ассоциаций между SNP в гене пролиндегид- рогеназы (PRODH) и шизофренией. Изучение этого гена проводилось в связи с тем, что он расположен в локусе 22ql 1 (данный участок делетиро- ван при велокардиофасциальном синдроме [VCFS], при котором с высокой частотой развиваются психозы), а также потому, что у мышей с инактивированным PRODH наблюдались сходные с шизофренией нарушения сен- сомоторики. Результаты по PRODH не подтвердились повторными исследованиями. Shifman с сотрудниками, продолжая начатую ранее работу, обнаружили значительные ассоциации SNP в гене катехол-О- метилтрансферазы (СОМТ) с шизофренией. Этот ген также локализован в участке, делетированном при VCFS. СОМТ играет важную роль в кортикальном метаболизме дофамина, деградируя катехоламины. Давно известно, что при шизофрении происходят нарушения в дофаминергической передаче, поэтому СОМТ может также являться геном-кандидатом. Что интересно, одна из SNP в 158 кодоне СОМТ (Вал/Мет) изменяет активность данного фермента, оказывая влияние на функцию передней доли и преси- наптическую дофаминергическую активность, обусловливая биологическую корреляцию ассоциации с шизофренией.

Устройство, способное обнаруживать буквально отдельные молекулы может быть использовано при определении последовательности оснований ДНК или аминокислот (для целей идентификации, выявления генетических или онкологических заболеваний). Устройство размером в несколько миллиметров может быть внутри организма. При этом оно сможет сообщать о состоянии внутренней среды организма, сигнализировать о любых подозрительных изменениях. Интересную идею разрабатывают сразу несколько групп исследователей. Суть ее состоит в том, чтобы "пропустить" молекулу ДНК (или РНК) через нанопору в мембране. Размер поры должен быть таким, чтобы ДНК проходила в "распрямленном" виде, одно основание за другим. Измерение электрического градиента или квантового туннельного тока через пору позволило бы определить, какое основание проходит через нее сейчас. Основанный на таком принципе прибор позволил бы получить полную последовательность ДНК за один проход. Метод «охоты за генами», если он окажется успешным, позволит врачам анализировать генетический материал пациента и определять его положение на «матрице рисков». Чтобы повысить точность матрицы, нужно учесть и средовые факторы риска.

С первых этапов развития психогенетики вместе с появлением близнецового метода начались исследования, направленные на изучение роли наследственности в возникновении различных психических заболеваний, умственной отсталости, девиантного поведения, включая алкоголизм и преступность. Но еще до начала научного изучения наследственности, как мы знаем, возникла евгеника и евгеническое движение, призванное "оздоровить" общество. Основателем этого направления был Ф. Галь- тон (1822 - 1911), который сам считал евгенику своеобразной религией. Результаты своей работы Гальтон изложил в книге «Наследственный гений» (англ. «Hereditary genius»).

Евгеника не была основана на научной теории, поскольку механизмы наследственной обусловленности психических заболеваний и отклонений в поведении на тот момент были практически не изучены. Однако слепая убежденность в эффективности искусственного отбора и наследственной детерминации заболеваний привела к развертыванию практических мероприятий, связанных с массовой стерилизацией и дискриминацией в ряде стран Европы и Америки. Причем эти мероприятия были направлены, в первую очередь, против людей с психическими отклонениями, а не с физическими заболеваниями. Евгеника как научное направление уже давно не существует, однако евгенические идеи продолжают жить в сознании людей и в настоящее время. Последние исследования, связанные с проектом "Геном человека", привели к их оживлению. Например, в Китае в 1994 г. были приняты евгенические законы, направленные на сокращение рождаемости в экономически слаборазвитых районах. В США все чаще появляются публикации, призванные сформировать общественное мнение в пользу генетического скрининга при приеме на работу, поощрения абортов в бедных слоях населения и т.п. Чтобы противостоять этому, в проекте "Геном человека" значительные средства были выделены на гуманитарные программы, в том числе образовательные, этические, юридические. В генетике поведения большое внимание уделяется не только поиску наследственных механизмов различных психических нарушений, но также изучению средовых факторов риска и возможностей средовых терапевтических воздействий ("средовая инженерия", по выражению Р. Пломина). В последнее время наряду с термином "геном" начал употребляться термин "эн- виром" (от слова environment - среда) - понятие, включающее в себя средовые факторы риска в возникновении психических нарушений. Этим подчеркивается чрезвычайно важная роль среды в процессах развития. Смещение акцентов на более тщательные исследования среды, вероятно, позволит заменить преобладающий генетикоцентризм в отношении различных психических отклонений на более правильное понимание причин нарушений, основанное на признании неделимости и сложном взаимовлиянии наследственности и среды. Если раньше в психогенетике приоритет удерживали исследования интеллекта, то сейчас ведущее место занимает проблема роли наследственности и среды в развитии различных психических заболеваний и отклонений в поведении. В данной теме мы коротко рассмотрим общее состояние исследований в этой области на примере отдельных заболеваний, нарушений развития и отклонений в поведении.

 
Посмотреть оригинал
< Пред   СОДЕРЖАНИЕ   ОРИГИНАЛ   След >